ATOP PROEF: T-DM1 bij HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde HER2-positieve ziekte hebben door lokale pathologie, gedefinieerd als immunohistochemie (IHC) 3+ of amplificatie door FISH (HER2/CEP17-ratio ≥2 of een gemiddelde van ≥6 HER2-genkopieën per kern) EN bevestigd door de Centrale Pathologie Review (Dr. Deborah Dillon in het Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) voordat de patiënt werd geregistreerd om met protocoltherapie te beginnen. Zie paragraaf 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• OPMERKING: DCIS-componenten mogen niet worden meegeteld bij het bepalen van de HER2-status.
• Leeftijd ≥60 jaar op het moment van registratie van het onderzoek (mannen en vrouwen komen in aanmerking)
• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde stadium I-III borstkanker hebben en aan de volgende criteria voldoen:
• Als klier-negatief of als klierstatus onbekend is (omdat het niet is beoordeeld), moet de tumor> 5 mm van elk hormoonreceptorsubtype zijn (document ER / PR-status: als er enige ER / PR-kleuring aanwezig is, zijn ER en PR negatief gedefinieerd als positief in
• Als klierpositieve (N1-N3), T1mi-, T1a-, T1b-, T1c-, T2- of T3-tumoren in aanmerking komen (zie hieronder voor meer informatie over het definiëren van kliernegatieve ziekte) Definitie van kliernegatieve ziekte (wanneer de klierstatus bekend is) : Als de patiënt een negatieve schildwachtklierbiopsie en/of een negatieve okselklierdissectie heeft ondergaan, wordt vastgesteld dat de patiënt kliernegatief is. Okselklieren met enkele cellen of tumorclusters ≤ 0,2 mm door H&E of IHC worden als knoopnegatief beschouwd. Elke oksellymfeklier met tumorclusters tussen 0,02 en 0,2 cm wordt beschouwd als een micrometastase. Patiënten met een micrometastase komen in aanmerking, ook als hun tumor dat is
• ER/PR-bepalingstesten uitgevoerd door IHC-methoden volgens het standaardprotocol van de lokale instelling.
• Standaardchemotherapie/trastuzumab geweigerd door patiënt OF patiënt wordt door arts om welke reden dan ook geacht geen kandidaat te zijn voor standaardtherapie (d.w.z. patiënt en/of zorgverlener ervoor kiezen om geen standaard chemotherapieregime op basis van trastuzumab te volgen vanwege bezorgdheid over toxiciteit of voorkeur van zorgverlener/patiënt).
• Voor patiënten met bilaterale of multifocale/multicentrische borstkankers moet aan een van de volgende criteria worden voldaan om te worden ingeschreven: (1) elke kanker afzonderlijk voldoet aan de criteria voor inschrijving (er hoeft slechts ÉÉN tumor centrale bevestiging voor HER2 te ondergaan), (2) ten minste één tumor komt in aanmerking (per tumorgrootte/knopen/subtype zoals hierboven beschreven) en de andere foci in de ipsilaterale of contralaterale borst zijn ook HER2-positief maar zijn te klein voor opname (een patiënt komt bijvoorbeeld in aanmerking als een kanker T2N0 en HER2 is -positief in één borst, maar de contralaterale borst heeft een T1a HER2+-kanker die op zichzelf niet in aanmerking komt, (3) er is ten minste één kwalificerende tumor van >5 mm, maar er zijn andere kleine ziektehaarden die te klein zijn om test op ER/PR/HER2 en waarvan wordt aangenomen dat het deel uitmaakt van dezelfde tumor of vergelijkbare tumor, OF (4) ten minste één tumor komt in aanmerking en de andere foci in de ipsilaterale of contralaterale borst zijn HER2-negatief en voldoen niet aan criteria voor adjuvante chemotherapie per verstrekking r discretie (bijv. als een patiënt een HER2-positieve tumor heeft die voldoet aan de geschiktheid, maar ook een tweede, HER2-negatieve, kleine, klier-negatieve, ER+, laaggradige kanker heeft, komt ze nog steeds in aanmerking voor inschrijving). Echter, in het specifieke geval dat een tweede borstkanker stadium III en HER2-negatief is, wordt die patiënt uitgesloten (omdat de tweede kanker een hoog risico is en waarschijnlijk niet-HER2-gerichte therapie zal vereisen).
• Alle tumoren zijn verwijderd door een gemodificeerde radicale mastectomie of een segmentale mastectomie (lumpectomie).

• OPMERKING: Het beheer van oksellymfeklieren is aan de behandelaar; alle chirurgische marges moeten echter vrij zijn van invasieve kanker of DCIS (d.w.z. geen tumor op inkt). De lokale patholoog moet negatieve resectiemarges documenteren in het pathologierapport. Als alle andere marges vrij zijn, is een positieve posterieure (diepe) marge toegestaan, op voorwaarde dat de chirurg documenteert dat de excisie is uitgevoerd tot aan de pectorale fascia en dat alle tumoren zijn verwijderd. Evenzo, als alle andere marges vrij zijn, is een positieve anterieure (oppervlakkige; aangrenzende huid) marge toegestaan, op voorwaarde dat de chirurg documenteert dat alle tumor is verwijderd.

  -≤90 dagen vanaf de meest recente borstoperatie van de patiënt voor deze borstkanker. Opmerking: In gevallen waarin registratie plaatsvindt >90 dagen na de operatie maar binnen een acceptabel tijdsbestek, kan de patiënt in aanmerking komen voor inschrijving met goedkeuring van de PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• ECOG-prestatiestatus (PS) 0-2. Zie bijlage F.
• Baseline ejectiefractie ≥50% door MUGA-scan of echocardiogram uitgevoerd ≤60 dagen voorafgaand aan registratie.

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen ≤14 dagen voorafgaand aan de registratie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3
  • Hemoglobine >9,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN). Als de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gekend, is de voorgestelde drempel voor behandeling een totaal bilirubine ≤2,0 x ULN, maar dit wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelaar.
  • AST en ALT ≤2,5 x ULN, alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Levensverwachting >5 jaar volgens de beoordeling van de aanbieder
• Bereid om adequate en passende anticonceptie toe te passen, indien van toepassing
• OPMERKING: Deze studie is voor patiënten van 60 jaar en ouder, en de meeste vrouwelijke patiënten zullen tegen die tijd in de menopauze zijn; patiënten mogen tijdens deze studie echter niet zwanger worden, omdat T-DM1 invloed kan hebben op een ongeboren baby. Vrouwen in de pre-menopauze moeten tijdens deze studie anticonceptie gebruiken en vrouwen mogen tijdens deze studie geen baby borstvoeding geven. Elke man die in dit onderzoek wordt behandeld, moet ook anticonceptie gebruiken als zijn partner een premenopauzale vrouw is. Patiënten moeten bij hun zorgverlener navragen welke anticonceptiemethoden ze moeten gebruiken en hoe lang ze moeten worden gebruikt.
• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest gedaan ≤7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• OPMERKING: In het zeldzame geval dat een vrouw die zich inschrijft voor een studie zwanger kan worden, is een zwangerschapstest vereist voordat ze zich inschrijft voor de studie.
• In staat om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven.
• Bereid om na 6 maanden terug te keren naar de instemmende instelling voor follow-up
• Bereid om bloedmonsters te verstrekken voor verplichte correlatieve onderzoeksdoeleinden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van uitgezaaide ziekte.
• Patiënten hoeven geen PET- of CT-scan van de borstkas, de buik, het bekken of het bot te ondergaan om uitgezaaide ziekte uit te sluiten voorafgaand aan inschrijving. Eventuele staging-scans worden besteld naar goeddunken van de behandelende aanbieder. Als gemetastaseerde ziekte wordt gevonden in uitgevoerde stadiëringsonderzoeken, komen patiënten niet in aanmerking voor inschrijving.
• Lokaal gevorderde tumoren bij diagnose (T4), inclusief tumoren die aan de borstwand zijn gefixeerd, peau d'orange, huidzweren/knobbeltjes of klinische inflammatoire veranderingen (diffuse gespierde huidverharding met een erysipeloïde).
• Patiënten met stadium III, HER2-negatieve kanker in de contralaterale borst (zie 3.1.6 bovenstaand).
• Positieve Hepatitis B (Hepatitis B-oppervlakteantigeen en -antilichaam) en/of Hepatitis C (Hepatitis C-antilichaamtest) zoals aangegeven door serologieën die ≤3 maanden voorafgaand aan registratie zijn uitgevoerd als leverfunctietests buiten het normale institutionele bereik vallen.

OPMERKING: Een hepatitis-panel is vereist van alle deelnemers als onderdeel van de screening. Patiënten met positieve hepatitis B- of C-serologie die wijzen op actieve infectie zonder bekende actieve ziekte, moeten ten minste twee opeenvolgende gelegenheden voldoen aan de vereisten voor ALAT, ASAT, totaal bilirubine, INR, PTT en alkalische fosfatase, met een tussenpoos van minimaal één week. Patiënten met laboratoriumbewijs van vaccinatie tegen hepatitis B (bijv. positieve antilichamen) komen in aanmerking.

• Actieve leverziekte, bijvoorbeeld als gevolg van een auto-immuun leveraandoening of scleroserende cholangitis.

• Significante, actieve cardiopulmonale disfunctie (d.w.z. ongecontroleerde hartproblemen) zoals aangegeven door MUGA of echocardiogram uitgevoerd ≤60 dagen voorafgaand aan registratie en/of door aanwezigheid van een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van NCI CTCAE (versie 4.0) Graad ≥3 symptomatisch congestief hartfalen (CHF) of NYHA-criteria Klasse ≥ II
  • Angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is, ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met adequate medicatie, ernstige geleidingsafwijkingen of klinisch significante klepaandoeningen
  • Ongecontroleerde aritmieën met een hoog risico (d.w.z. atriale tachycardie met een hartfrequentie > 100/min in rust, significante ventriculaire aritmie [ventriculaire tachycardie] of hogergradig atrioventriculair [AV]-blok [tweedegraads AV-blok type 2 [Mobitz 2 ] of derdegraads AV-blok]); indien adequaat en veilig behandeld, kan de patiënt in aanmerking komen.
  • Significante symptomen (graad ≥ 2) met betrekking tot linkerventrikeldisfunctie, hartritmestoornissen of cardiale ischemie
  • Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg)
  • Bewijs van transmuraal infarct op ECG
  • Vereiste voor zuurstoftherapie
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Momenteel ontvangt u een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma.
• Gelijktijdige tweede maligniteit of maligniteit in het verleden met >30% geschat risico op terugval in de komende 5 jaar. UITZONDERINGEN: niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals naast smeulende premaligne of kwaadaardige aandoeningen met minimale zorg voor klinische progressie tijdens de behandeling, zoals MGUS of CLL, op basis van de beoordeling door de behandelende zorgverlener. -OPMERKING: Als er een voorgeschiedenis of eerdere maligniteit is, mag de patiënt geen actieve behandeling krijgen voor deze maligniteit.
• Elke eerdere behandeling met T-DM1 of een behandeling met trastuzumab.

• Elke neoadjuvante chemotherapie voor deze borstkanker.

  ->90 dagen tamoxifentherapie, of andere hormonale therapie, als adjuvante therapie voor deze maligniteit

• OPMERKING: Als de patiënt heeft ontvangen

• Geschiedenis van blootstelling op enig moment aan de volgende cumulatieve doses antracyclines:

  • Doxorubicine of liposomale doxorubicine >500 mg/m2.
  • Epirubicine >900 mg/m2.
  • Mitoxantron >120 mg/m2.
  • Een andere anthracycline, of meer dan één anthracycline gebruikt in een cumulatieve dosis die hoger is dan het equivalent van doxorubicine 500 mg/m2.
• Voorgeschiedenis van intolerantie (inclusief graad 3 of 4 infusiereacties) voor muriene eiwitten.
• Geschiedenis van eerdere invasieve borstkanker ≤5 jaar.
• OPMERKING: Geschiedenis van DCIS, LCIS is toegestaan.