FORSØK PÅ TOPPEN: T-DM1 i HER2 positiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet HER2-positiv sykdom ved lokal patologi, definert som immunhistokjemi (IHC) 3+ eller amplifikasjon med FISH (HER2/CEP17-forhold ≥2 eller et gjennomsnitt på ≥6 HER2-genkopier per kjerne) OG bekreftet av Central Patologigjennomgang (Dr. Deborah Dillon ved Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) før pasienten ble registrert for å begynne protokollbehandling. Se avsnitt 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• MERK: DCIS-komponenter skal ikke telles med i bestemmelsen av HER2-status.
• Alder ≥60 år på tidspunktet for studieregistrering (menn og kvinner kvalifisert)
• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium I-III brystkreft med følgende kriterier oppfylt:
• Hvis node-negativ eller hvis nodestatus er ukjent (fordi den ikke ble vurdert), må svulsten være >5 mm av en hvilken som helst hormonreseptorsubtype (dokument ER/PR-status: hvis noe ER/PR-farging er tilstede, er ER og PR-negative definert som positiv i
• Hvis nodepositive (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 eller T3 svulster er kvalifisert (se nedenfor for ytterligere detaljer om å definere node-negativ sykdom) Definisjon av node-negativ sykdom (når nodestatus er kjent) : Hvis pasienten har hatt en negativ sentinel node biopsi og/eller en negativ aksillær disseksjon, er pasienten fastslått å være node-negativ. Aksillære noder med enkeltceller eller tumorklynger ≤ 0,2 mm av enten H&E eller IHC vil bli ansett som node-negative. Enhver aksillær lymfeknute med tumorklynger mellom 0,02 og 0,2 cm regnes som en mikrometastase. Pasienter med mikrometastase er kvalifisert selv om svulsten deres er det
• ER/PR-bestemmelsesanalyser utført ved IHC-metoder i henhold til den lokale institusjonens standardprotokoll.
• Standard kjemoterapi/trastuzumab avvist av pasient ELLER pasient anses av legen av en eller annen grunn for ikke å være en kandidat for standardbehandling (dvs. pasient og/eller leverandør velger å ikke følge standard trastuzumab-basert kjemoterapiregime på grunn av bekymringer knyttet til toksisitet eller leverandør/pasient preferanse).
• For pasienter med bilateral eller multifokal/multisentrisk brystkreft må ett av følgende kriterier være oppfylt for å melde seg inn: (1) hver kreft oppfyller individuelt kriterier for registrering (kun EN svulst må gjennomgå sentral bekreftelse for HER2), (2) minst en svulst oppfyller kvalifikasjonen (per tumorstørrelse/knuter/subtype skissert ovenfor) og de andre fociene i det ipsilaterale eller kontralaterale brystet er også HER2-positive, men er for små for registrering (f.eks. er en pasient kvalifisert hvis en kreft er T2N0 og HER2 -positivt i det ene brystet, men det kontralaterale brystet har en T1a HER2+ kreft som ikke er kvalifisert alene, (3) det er minst én kvalifiserende svulst på >5 mm, men det er andre små foci av sykdommen som er for små til å test for ER/PR/HER2 og oppleves som en del av samme svulst eller lignende svulst, ELLER (4) minst én svulst oppfyller kvalifikasjonskravet og de andre fociene i det ipsilaterale eller kontralaterale brystet er HER2-negative og oppfyller ikke kriterier for adjuvant kjemoterapi per gi r skjønn (f.eks. hvis en pasient har en HER2-positiv svulst som er kvalifisert, men også har en andre, HER2-negativ, liten, node-negativ, ER+, lavgradig kreft til stede, er hun fortsatt kvalifisert for registrering). I det spesifikke tilfellet at en andre brystkreft er stadium III og HER2-negativ, ekskluderes den pasienten (fordi den andre kreften er høyrisiko og sannsynligvis vil kreve ikke-HER2-rettet behandling).
• All svulst fjernet ved enten en modifisert radikal mastektomi eller en segmentell mastektomi (lumpektomi).

• MERK: Behandling av aksillære lymfeknuter er opp til den behandlende leverandøren; Imidlertid bør alle kirurgiske marginer være fri for invasiv kreft eller DCIS (dvs. ingen svulst på blekk). Lokal patolog skal dokumentere negative reseksjonsmarginer i patologirapporten. Hvis alle andre marginer er klare, tillates en positiv bakre (dyp) margin, forutsatt at kirurgen dokumenterer at eksisjonen ble utført ned til pectoral fascia og all svulst er fjernet. På samme måte, hvis alle andre marginer er klare, tillates en positiv fremre (overfladisk; tilstøtende hud) margin forutsatt at kirurgen dokumenterer at all svulst er fjernet.

  -≤90 dager fra pasientens siste brystoperasjon for denne brystkreften. Merk: I tilfeller der registrering vil skje >90 dager etter operasjonen, men innenfor en akseptabel tidsramme, kan pasienten være kvalifisert for registrering med godkjenning fra PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• ECOG Ytelsesstatus (PS) 0-2. Se vedlegg F.
• Baseline ejeksjonsfraksjon ≥50 % ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram utført ≤60 dager før registrering.

• Følgende laboratorieverdier oppnådd ≤14 dager før registrering:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
  • Blodplateantall ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin >9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN). Hvis pasienten har kjent Gilberts syndrom, er den foreslåtte terskelen for behandling en total bilirubin ≤2,0 x ULN, men vil overlates til behandlers skjønn.
  • AST og ALT ≤2,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Forventet levealder >5 år per forsørger vurdering
• Villig til å bruke tilstrekkelig og passende prevensjon hvis det er aktuelt
• MERK: Denne studien er for pasienter i alderen 60 år og eldre, og de fleste kvinnelige pasienter vil ha kommet i overgangsalderen på dette tidspunktet; Pasienter bør imidlertid ikke bli gravide mens de er på denne studien fordi T-DM1 kan påvirke en ufødt baby. Pre-menopausale kvinner må bruke prevensjon mens de er på denne studien, og kvinner bør ikke amme en baby mens de er på denne studien. Enhver mann som behandles i denne studien, må også bruke prevensjon hvis partneren er en kvinne før overgangsalderen. Pasienter bør sjekke med helsepersonell om hva slags prevensjonsmetoder de skal bruke og hvor lenge de skal brukes.
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest utført ≤7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• MERK: I det sjeldne tilfellet at en kvinne som melder seg på studie er i fertil alder, kreves en graviditetstest før påmelding til studie.
• Kunne gi informert skriftlig samtykke.
• Vil gjerne gå tilbake til samtykkende institusjon for oppfølging ved 6 måneder
• Villig til å gi blodprøver for obligatoriske korrelative forskningsformål.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på metastatisk sykdom.
• Pasienter vil ikke kreve PET- eller CT-skanning av thorax, mage, bekken eller bein for å utelukke metastatisk sykdom før registrering. Eventuelle stadieskanninger vil bli bestilt etter den behandlende leverandørens skjønn. Hvis det oppdages metastatisk sykdom på noen iscenesettelsesstudier som er utført, vil pasienter ikke være kvalifisert for registrering.
• Lokalt avanserte svulster ved diagnose (T4), inkludert svulster festet til brystveggen, peau d'orange, hudsår/knuter eller kliniske inflammatoriske forandringer (diffus hudforhårdhet med en erysipeloid).
• Pasienter med stadium III, HER2-negativ kreft i det kontralaterale brystet (se 3.1.6 ovenfor).
• Positiv hepatitt B (hepatitt B overflateantigen og antistoff) og/eller hepatitt C (hepatitt C antistofftest) som indikert av serologier utført ≤3 måneder før registrering hvis leverfunksjonstester er utenfor det normale institusjonelle området.

MERK: Et hepatittpanel kreves av alle deltakere som en del av screeningen. Pasienter med positive hepatitt B- eller C-serologier som indikerer aktiv infeksjon uten kjent aktiv sykdom, må oppfylle kvalifikasjonskravene for ALT, ASAT, total bilirubin, INR, PTT og alkalisk fosfatase ved minst to påfølgende anledninger, med minst 1 uke atskilt. Pasienter med laboratoriebevis på vaksinasjon mot hepatitt B (f.eks. positive antistoffer) er kvalifisert.

• Aktiv leversykdom, for eksempel på grunn av autoimmun leversykdom, eller skleroserende kolangitt.

• Betydelig, aktiv kardiopulmonal dysfunksjon (dvs. ukontrollerte hjerteproblemer) som indikert av MUGA eller ekkokardiogram utført ≤60 dager før registrering og/eller ved tilstedeværelse av noen av følgende:

  • Anamnese med NCI CTCAE (versjon 4.0) Grad ≥3 symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) eller NYHA-kriterier Klasse ≥ II
  • Angina pectoris som krever anti-anginal medisin, alvorlig hjertearytmi som ikke kontrolleres av tilstrekkelig medisin, alvorlig ledningsavvik eller klinisk signifikant klaffesykdom
  • Høyrisiko ukontrollerte arytmier (dvs. atrietakykardi med hjertefrekvens > 100/min i hvile, signifikant ventrikulær arytmi [ventrikulær takykardi] eller høyere grad av atrioventrikulær [AV]-blokk [andre grads AV-blokk Type 2 [Mobitz 2] ] eller tredje grads AV-blokk]); hvis tilstrekkelig og trygt behandlet, kan pasienten være kvalifisert.
  • Signifikante symptomer (grad ≥ 2) relatert til venstre ventrikkel dysfunksjon, hjertearytmi eller hjerteiskemi
  • Hjerteinfarkt innen 12 måneder før registrering
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
  • Bevis for transmuralt infarkt på EKG
  • Krav til oksygenbehandling
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Mottar for øyeblikket ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen.
• Samtidig andre malignitet eller tidligere malignitet med >30 % estimert risiko for tilbakefall i de neste 5 årene. UNNTAK: Ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen i tillegg til ulmende pre-maligne eller ondartede tilstander med minimal bekymring for klinisk progresjon under behandling som MGUS eller CLL, basert på behandlende leges vurdering. -MERK: Hvis det er en historie eller tidligere malignitet, må pasienten ikke motta aktiv behandling for denne maligne kreften.
• Enhver tidligere behandling med T-DM1 eller trastuzumab-behandling.

• Enhver neoadjuvant kjemoterapi for denne brystkreften.

  ->90 dager med tamoxifen-behandling, eller annen hormonbehandling, for adjuvant terapi for denne maligniteten

• MERK: Hvis pasienten har mottatt

• Anamnese med eksponering til enhver tid for følgende kumulative doser av antracykliner:

  • Doxorubicin eller liposomalt doxorubicin >500mg/m2.
  • Epirubicin >900mg/m2.
  • Mitoksantron >120 mg/m2.
  • Et annet antracyklin, eller mer enn ett antracyklin brukt i en kumulativ dose som overstiger ekvivalenten av doksorubicin 500 mg/m2.
• Anamnese med intoleranse (inkludert grad 3 eller 4 infusjonsreaksjoner) overfor murine proteiner.
• Historie med tidligere invasiv brystkreft ≤5 år.
• MERK: Historikk for DCIS, LCIS er tillatt.