ATOP FORSØG: T-DM1 i HER2 positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-positiv sygdom ved lokal patologi, defineret som immunhistokemi (IHC) 3+ eller amplifikation med FISH (HER2/CEP17-forhold ≥2 eller et gennemsnit på ≥6 HER2-genkopier pr. kerne) OG bekræftet af Central Patologigennemgang (Dr. Deborah Dillon på Brigham and Women's Hospital, Boston, MA), før patienten bliver registreret til at begynde protokolbehandling. Se afsnit 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• BEMÆRK: DCIS-komponenter bør ikke tælles med i bestemmelsen af ​​HER2-status.
• Alder ≥60 år på tidspunktet for studieregistrering (mænd og kvinder berettigede)
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet trin I-III brystkræft med følgende kriterier opfyldt:
• Hvis node-negativ eller hvis nodestatus er ukendt (fordi den ikke blev vurderet), skal tumor være >5 mm af enhver hormonreceptor-subtype (dokument ER/PR-status: hvis der er nogen ER/PR-farvning til stede, er ER og PR-negative defineret som værende positiv i
• Hvis node-positive (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 eller T3 tumorer er kvalificerede (se nedenfor for yderligere detaljer om definition af node-negativ sygdom) Definition af node-negativ sygdom (når node status er kendt) : Hvis patienten har haft en negativ sentinel node biopsi og/eller en negativ aksillær dissektion, er patienten bestemt til at være node-negativ. Akselknuder med enkeltceller eller tumorklynger ≤ 0,2 mm ved enten H&E eller IHC vil blive betragtet som node-negative. Enhver aksillær lymfeknude med tumorklynger mellem 0,02 og 0,2 cm betragtes som en mikrometastase. Patienter med mikrometastase er berettigede, selvom deres tumor er det
• ER/PR-bestemmelsesassays udført ved IHC-metoder i henhold til den lokale institutions standardprotokol.
• Standard kemoterapi/trastuzumab afvist af patient ELLER patient anses af lægen af ​​enhver grund for ikke at være en kandidat til standardbehandling (dvs. patient og/eller udbyder vælger ikke at følge standard trastuzumab-baseret kemoterapi på grund af bekymringer relateret til toksicitet eller udbyder/patients præference).
• For patienter med bilaterale eller multifokale/multicentriske brystkræftformer skal et af følgende kriterier være opfyldt for at blive tilmeldt: (1) hver kræftsygdom opfylder individuelt kriterierne for tilmelding (kun EN tumor skal gennemgå central bekræftelse for HER2), (2) mindst en tumor opfylder berettigelse (pr. tumorstørrelse/knuder/subtype skitseret ovenfor), og de andre foci i det ipsilaterale eller kontralaterale bryst er også HER2-positive, men er for små til optagelse (f.eks. er en patient berettiget, hvis en cancer er T2N0 og HER2 -positiv i det ene bryst, men det kontralaterale bryst har en T1a HER2+ cancer, der ikke er kvalificeret alene, (3) der er mindst én kvalificerende tumor på >5 mm, men der er andre små sygdomsfoci, der er for små til at test for ER/PR/HER2 og menes at være en del af den samme tumor eller lignende tumor, ELLER (4) mindst én tumor opfylder berettigelse, og de andre foci i det ipsilaterale eller kontralaterale bryst er HER2-negative og opfylder ikke kriterier for adjuverende kemoterapi pr r diskretion (f.eks. hvis en patient har en HER2-positiv tumor, der opfylder betingelserne, men også har en anden, HER2-negativ, lille, node-negativ, ER+, lavgradig cancer til stede, er hun stadig berettiget til tilmelding). I det specifikke tilfælde, hvor en anden brystkræft er stadium III og HER2-negativ, udelukkes denne patient (fordi den anden cancer er højrisiko og sandsynligvis vil kræve ikke-HER2-rettet behandling).
• Al tumor fjernet ved enten en modificeret radikal mastektomi eller en segmental mastektomi (lumpektomi).

• BEMÆRK: Håndtering af aksillære lymfeknuder er op til den behandlende udbyder; dog bør alle kirurgiske marginer være fri for invasiv cancer eller DCIS (dvs. ingen tumor på blæk). Den lokale patolog skal dokumentere negative resektionsmarginer i patologirapporten. Hvis alle andre marginer er klare, tillades en positiv posterior (dyb) margin, forudsat at kirurgen dokumenterer, at udskæringen er udført ned til pectoral fascia, og al tumor er fjernet. Ligeledes, hvis alle andre marginer er klare, tillades en positiv anterior (overfladisk; stødende hud) margin, forudsat at kirurgen dokumenterer, at al tumor er blevet fjernet.

  -≤90 dage fra patientens seneste brystoperation for denne brystkræft. Bemærk: I tilfælde, hvor registrering vil ske >90 dage efter operationen, men inden for en acceptabel tidsramme, kan patienten være berettiget til tilmelding med godkendelse fra PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• ECOG Performance Status (PS) 0-2. Se bilag F.
• Baseline ejektionsfraktion ≥50 % ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram udført ≤60 dage før registrering.

• Følgende laboratorieværdier opnået ≤14 dage før registrering:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3
  • Blodpladeantal ≥100.000/mm3
  • Hæmoglobin >9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). Hvis patienten har kendt Gilberts syndrom, er den foreslåede tærskel for behandling en total bilirubin ≤2,0 x ULN, men vil blive overladt til den behandlende udbyders skøn.
  • AST og ALT ≤2,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Forventet levetid >5 år pr. udbyders vurdering
• Er villig til at anvende passende og passende prævention, hvis det er relevant
• BEMÆRK: Denne undersøgelse er for patienter i alderen 60 år og ældre, og de fleste kvindelige patienter vil være kommet i overgangsalderen på dette tidspunkt; patienter bør dog ikke blive gravide under denne undersøgelse, da T-DM1 kan påvirke en ufødt baby. Præmenopausale kvinder skal bruge prævention, mens de er i denne undersøgelse, og kvinder bør ikke amme en baby, mens de er i denne undersøgelse. Enhver mand, der behandles i denne undersøgelse, skal også bruge prævention, hvis hans partner er en præmenopausal kvinde. Patienter bør tjekke med deres sundhedsplejerske om, hvilken slags præventionsmetoder de skal bruge, og hvor længe de skal bruge dem.
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest udført ≤7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• BEMÆRK: I det sjældne tilfælde, at en kvinde, der tilmelder sig undersøgelsen, er i den fødedygtige alder, er en graviditetstest påkrævet før tilmeldingen til undersøgelsen.
• Kan give informeret skriftligt samtykke.
• Vil gerne vende tilbage til samtykkende institution til opfølgning efter 6 måneder
• Villig til at give blodprøver til obligatoriske korrelative forskningsformål.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på metastatisk sygdom.
• Patienter vil ikke kræve baseline-stadieinddeling PET eller CT thorax-, abdomen-, bækken- eller knoglescanning for at udelukke metastatisk sygdom før indskrivning. Eventuelle iscenesættelsesscanninger vil blive bestilt efter den behandlende udbyders skøn. Hvis der konstateres metastatisk sygdom på nogen af ​​de udførte stadieundersøgelser, vil patienter ikke være berettiget til optagelse.
• Lokalt fremskredne tumorer ved diagnose (T4), inklusive tumorer fikseret til brystvæggen, peau d'orange, hudsår/knuder eller kliniske inflammatoriske forandringer (diffus hudhudshærdning med en erysipeloid).
• Patienter med stadium III, HER2-negativ cancer i det kontralaterale bryst (se 3.1.6 over).
• Positiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen og antistof) og/eller hepatitis C (hepatitis C antistoftest) som angivet ved serologier udført ≤3 måneder før registrering, hvis leverfunktionstests er uden for det normale institutionelle område.

BEMÆRK: Der kræves et hepatitispanel af alle deltagere som en del af screeningen. Patienter med positive hepatitis B- eller C-serologier, der indikerer aktiv infektion uden kendt aktiv sygdom, skal opfylde berettigelseskravene for ALT, AST, total bilirubin, INR, PTT og alkalisk fosfatase ved mindst to på hinanden følgende lejligheder, adskilt med mindst 1 uge. Patienter med laboratoriebevis for vaccination mod hepatitis B (f.eks. positive antistoffer) er kvalificerede.

• Aktiv leversygdom, for eksempel på grund af autoimmun leversygdom eller skleroserende kolangitis.

• Betydelig, aktiv kardiopulmonal dysfunktion (dvs. ukontrollerede hjerteproblemer) som angivet ved MUGA eller ekkokardiogram udført ≤60 dage før registrering og/eller ved tilstedeværelse af et af følgende:

  • Anamnese med NCI CTCAE (version 4.0) Grad ≥3 symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) eller NYHA-kriterier Klasse ≥ II
  • Angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin, alvorlig hjertearytmi, der ikke kontrolleres af tilstrækkelig medicin, alvorlig ledningsabnormitet eller klinisk signifikant klapsygdom
  • Højrisiko ukontrollerede arytmier (dvs. atriel takykardi med en hjertefrekvens > 100/min i hvile, signifikant ventrikulær arytmi [ventrikulær takykardi] eller højere grad af atrioventrikulær [AV]-blok [anden grads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] ] eller tredje grads AV-blok]); hvis den behandles tilstrækkeligt og sikkert, kan patienten være berettiget.
  • Signifikante symptomer (grad ≥ 2) relateret til venstre ventrikulær dysfunktion, hjertearytmi eller hjerteiskæmi
  • Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før registrering
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
  • Bevis for transmuralt infarkt på EKG
  • Krav til iltbehandling
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Modtager i øjeblikket ethvert andet forsøgsmiddel, som vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma.
• Samtidig anden malignitet eller tidligere malignitet med >30 % estimeret risiko for tilbagefald i de næste 5 år. UNDTAGELSER: Ikke-melanotisk hudkræft eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen ud over ulmende præ-maligne eller ondartede tilstande med minimeret bekymring for klinisk progression under behandling såsom MGUS eller CLL, baseret på behandlende udbyders vurdering. -BEMÆRK: Hvis der er en historie eller tidligere malignitet, må patienten ikke modtage aktiv behandling for denne maligne cancer.
• Enhver tidligere behandling med T-DM1 eller enhver trastuzumab-behandling.

• Enhver neoadjuverende kemoterapi til denne brystkræft.

  ->90 dages tamoxifen-behandling eller anden hormonbehandling til adjuverende behandling for denne malignitet

• BEMÆRK: Hvis patienten har modtaget

• Anamnese med eksponering på ethvert tidspunkt for følgende kumulative doser af antracykliner:

  • Doxorubicin eller liposomalt doxorubicin >500mg/m2.
  • Epirubicin >900mg/m2.
  • Mitoxantron >120 mg/m2.
  • En anden anthracyclin eller mere end én anthracyclin anvendt i en kumulativ dosis, der overstiger ækvivalenten af ​​doxorubicin 500mg/m2.
• Anamnese med intolerance (inklusive grad 3 eller 4 infusionsreaktioner) over for murine proteiner.
• Anamnese med tidligere invasiv brystkræft ≤5 år.
• BEMÆRK: Historik om DCIS, LCIS er tilladt.