ATOP TRIAL: T-DM1 em câncer de mama HER2 positivo

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter doença HER2-positiva confirmada histologicamente ou citologicamente por patologia local, definida como imuno-histoquímica (IHC) 3+ ou amplificação por FISH (relação HER2/CEP17 ≥2 ou uma média de ≥6 cópias do gene HER2 por núcleo) E confirmada pelo Centro Revisão de Patologia (Dra. Deborah Dillon no Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) antes do paciente ser registrado para iniciar a terapia de protocolo. Consulte a seção 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• NOTA: Os componentes DCIS não devem ser contados na determinação do status HER2.
• Idade ≥60 anos no momento da inscrição no estudo (homens e mulheres elegíveis)
• Os participantes devem ter câncer de mama em estágio I-III confirmado histológica ou citologicamente com os seguintes critérios atendidos:
• Se o linfonodo for negativo ou se o status do linfonodo for desconhecido (porque não foi avaliado), o tumor deve ser > 5 mm de qualquer subtipo de receptor hormonal (documentar o status ER/PR: se alguma coloração ER/PR estiver presente, ER e PR negativos são definidos como sendo positivo em
• Se os tumores de linfonodo positivo (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 ou T3 forem elegíveis (consulte abaixo para obter mais detalhes sobre a definição de doença de linfonodo negativo) Definição de doença de linfonodo negativo (quando o status do linfonodo é conhecido) : Se o paciente teve uma biópsia de linfonodo sentinela negativa e/ou uma dissecção axilar negativa, o paciente é considerado com linfonodo negativo. Nódulos axilares com células únicas ou aglomerados tumorais ≤ 0,2 mm por H&E ou IHC serão considerados nódulos negativos. Qualquer linfonodo axilar com aglomerados tumorais entre 0,02 e 0,2cm é considerado uma micrometástase. Pacientes com micrometástase são elegíveis mesmo que o tumor seja
• Ensaios de determinação de ER/PR realizados por métodos IHC de acordo com o protocolo padrão da instituição local.
• Quimioterapia/trastuzumabe padrão recusada pelo paciente OU o paciente é considerado pelo médico por qualquer motivo como não candidato à terapia padrão (ou seja, paciente e/ou provedor optam por não seguir o regime padrão de quimioterapia à base de trastuzumabe devido a preocupações relacionadas à toxicidade ou preferência do provedor/paciente).
• Para pacientes com câncer de mama bilateral ou multifocal/multicêntrico, um dos seguintes critérios deve ser atendido para inscrição: (1) cada câncer atende individualmente aos critérios de inscrição (apenas UM tumor deve passar por confirmação central para HER2), (2) pelo menos um tumor atende à elegibilidade (por tamanho/nódulos/subtipo de tumor descritos acima) e os outros focos na mama ipsilateral ou contralateral também são HER2-positivos, mas são muito pequenos para inscrição (por exemplo, um paciente é elegível se um câncer for T2N0 e HER2 -positivo em uma mama, mas a mama contralateral tem um câncer T1a HER2+ que não é elegível por conta própria, (3) há pelo menos um tumor qualificado de > 5 mm, mas há outros pequenos focos de doença que são muito pequenos para teste para ER/PR/HER2 e são considerados parte do mesmo tumor ou tumor semelhante, OU (4) pelo menos um tumor atende à elegibilidade e os outros focos na mama ipsilateral ou contralateral são HER2-negativos e não atendem critérios para quimioterapia adjuvante por fornecer r discrição (por ex. se um paciente tem um tumor HER2-positivo que atende à elegibilidade, mas também tem um segundo câncer, HER2-negativo, pequeno, nódulo negativo, ER+, câncer de baixo grau presente, ela ainda é elegível para inscrição). No entanto, no caso específico de um segundo câncer de mama em estágio III e HER2-negativo, esse paciente é excluído (porque o segundo câncer é de alto risco e provavelmente exigirá terapia não direcionada a HER2).
• Todo o tumor removido por uma mastectomia radical modificada ou uma mastectomia segmentar (lumpectomia).

• OBSERVAÇÃO: o gerenciamento dos gânglios linfáticos axilares fica a cargo do provedor de tratamento; no entanto, todas as margens cirúrgicas devem estar livres de câncer invasivo ou CDIS (isto é, sem tumor na tinta). O patologista local deve documentar margens negativas de ressecção no relatório de patologia. Se todas as outras margens estiverem livres, uma margem positiva posterior (profunda) é permitida, desde que o cirurgião documente que a excisão foi realizada até a fáscia peitoral e todo o tumor foi removido. Da mesma forma, se todas as outras margens estiverem livres, uma margem anterior positiva (superficial; adjacente à pele) é permitida, desde que o cirurgião documente que todo o tumor foi removido.

  -≤90 dias a partir da cirurgia de mama mais recente da paciente para este câncer de mama. Observação: Nos casos em que o registro ocorrerá >90 dias a partir da cirurgia, mas dentro de um prazo aceitável, o paciente pode ser elegível para inscrição com a aprovação do PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• Status de Desempenho ECOG (PS) 0-2. Consulte o Apêndice F.
• Fração de ejeção basal ≥50% por varredura MUGA ou ecocardiograma realizado ≤60 dias antes do registro.

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤14 dias antes do registro:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
  • Hemoglobina >9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). Se o paciente tiver conhecido a síndrome de Gilbert, o limite sugerido para o tratamento é uma bilirrubina total ≤2,0 x LSN, mas será deixado a critério do provedor de tratamento.
  • AST e ALT ≤2,5 x LSN, fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN
  • EM R
  • PTT
• Expectativa de vida > 5 anos por avaliação do provedor
• Disposto a empregar controle de natalidade adequado e apropriado, se aplicável
• OBSERVAÇÃO: Este estudo é para pacientes com 60 anos ou mais, e a maioria das pacientes do sexo feminino já terá entrado na menopausa nessa época; no entanto, as pacientes não devem engravidar durante este estudo porque o T-DM1 pode afetar o feto. As mulheres na pré-menopausa precisam usar controle de natalidade durante este estudo e as mulheres não devem amamentar um bebê durante este estudo. Qualquer homem tratado neste estudo também precisará usar métodos contraceptivos se sua parceira for uma mulher na pré-menopausa. Os pacientes devem verificar com seu médico sobre que tipo de métodos anticoncepcionais usar e por quanto tempo usá-los.
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo feito ≤ 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• OBSERVAÇÃO: No caso raro de uma mulher que se inscreve no estudo ter potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez antes da inscrição no estudo.
• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Disposto a retornar à instituição de consentimento para acompanhamento em 6 meses
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa obrigatória.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Evidência de doença metastática.
• Os pacientes não precisarão de PET ou TC de tórax, abdome, pelve ou cintilografia óssea para descartar doença metastática antes da inscrição. Quaisquer varreduras de preparo serão solicitadas a critério do provedor de tratamento. Se a doença metastática for encontrada em qualquer estudo de estadiamento feito, os pacientes não serão elegíveis para inscrição.
• Tumores localmente avançados no momento do diagnóstico (T4), incluindo tumores fixados na parede torácica, peau d'orange, ulcerações/nódulos cutâneos ou alterações clínicas inflamatórias (endurecimento cutâneo musculoso e difuso com erisipeloide).
• Pacientes com câncer estágio III, HER2-negativo na mama contralateral (ver 3.1.6 acima).
• Hepatite B positiva (antígeno e anticorpo de superfície da Hepatite B) e/ou Hepatite C (teste de anticorpos da Hepatite C) conforme indicado por sorologias realizadas ≤3 meses antes do registro se os testes de função hepática estiverem fora da faixa institucional normal.

NOTA: Um painel de hepatite é exigido de todos os participantes como parte da triagem. Pacientes com sorologias positivas para hepatite B ou C indicando infecção ativa sem doença ativa conhecida devem atender aos requisitos de elegibilidade para ALT, AST, bilirrubina total, INR, PTT e fosfatase alcalina em pelo menos duas ocasiões consecutivas, separadas por pelo menos 1 semana. Pacientes com evidência laboratorial de vacinação contra hepatite B (por exemplo, anticorpos positivos) são elegíveis.

• Doença hepática ativa, por exemplo, devido a distúrbio hepático autoimune ou colangite esclerosante.

• Disfunção cardiopulmonar significativa e ativa (i.e. problemas cardíacos não controlados) conforme indicado por MUGA ou ecocardiograma realizado ≤ 60 dias antes do registro e/ou pela presença de qualquer um dos seguintes:

  • História de NCI CTCAE (Versão 4.0) Grau ≥3 insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática ou critérios da NYHA Classe ≥ II
  • Angina pectoris que requer medicação antianginosa, arritmia cardíaca grave não controlada por medicação adequada, anormalidade grave de condução ou doença valvular clinicamente significativa
  • Arritmias não controladas de alto risco (ou seja, taquicardia atrial com frequência cardíaca > 100/min em repouso, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] ou bloqueio atrioventricular [AV] de grau superior [bloqueio AV de segundo grau tipo 2 [Mobitz 2] ] ou bloqueio AV de terceiro grau]); se tratado de forma adequada e segura, o paciente pode ser elegível.
  • Sintomas significativos (Grau ≥ 2) relacionados à disfunção ventricular esquerda, arritmia cardíaca ou isquemia cardíaca
  • Infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao registro
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
  • Evidência de infarto transmural no ECG
  • Requisito para oxigenoterapia
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Atualmente recebendo qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como um tratamento para a neoplasia primária.
• Segunda malignidade concomitante ou malignidade anterior com risco estimado >30% de recidiva nos próximos 5 anos. EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero, além de condições pré-malignas ou malignas latentes com preocupação minimizada com a progressão clínica durante o tratamento, como MGUS ou LLC, com base na avaliação do provedor de tratamento. -NOTA: Se houver história ou malignidade anterior, o paciente não deve estar recebendo tratamento ativo para esse câncer maligno.
• Qualquer tratamento anterior com T-DM1 ou qualquer terapia com trastuzumabe.

• Qualquer quimioterapia neoadjuvante para este câncer de mama.

  -> 90 dias de terapia com tamoxifeno, ou outra terapia hormonal, para terapia adjuvante para esta malignidade

• NOTA: Se o paciente recebeu

• Histórico de exposição a qualquer momento às seguintes doses cumulativas de antraciclinas:

  • Doxorrubicina ou doxorrubicina lipossomal >500mg/m2.
  • Epirrubicina >900mg/m2.
  • Mitoxantrona >120 mg/m2.
  • Outra antraciclina, ou mais de uma antraciclina usada em dose cumulativa superior ao equivalente a doxorrubicina 500mg/m2.
• Histórico de intolerância (incluindo reações de infusão de Grau 3 ou 4) a proteínas murinas.
• História de câncer de mama invasivo anterior ≤ 5 anos.
• NOTA: Histórico de DCIS, LCIS é permitido.