ATOP-STUDIE: T-DM1 bei HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte HER2-positive Erkrankung durch lokale Pathologie haben, definiert als Immunhistochemie (IHC) 3+ oder Amplifikation durch FISH (HER2/CEP17-Verhältnis ≥2 oder durchschnittlich ≥6 HER2-Genkopien pro Kern) UND von Central bestätigt Pathologie Review (Dr. Deborah Dillon am Brigham and Women's Hospital, Boston, MA), bevor der Patient für den Beginn der Protokolltherapie registriert wird. Siehe Abschnitt 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• HINWEIS: DCIS-Komponenten sollten bei der Bestimmung des HER2-Status nicht gezählt werden.
• Alter ≥60 Jahre zum Zeitpunkt der Studienregistrierung (Männer und Frauen berechtigt)
• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten Brustkrebs im Stadium I-III haben, bei dem die folgenden Kriterien erfüllt sind:
• Wenn knotennegativ oder wenn der Knotenstatus unbekannt ist (weil er nicht bewertet wurde), muss der Tumor > 5 mm eines beliebigen Hormonrezeptor-Subtyps sein (ER/PR-Status dokumentieren: Wenn eine gewisse ER/PR-Färbung vorhanden ist, werden ER und PR-negativ definiert als positiv in
• Wenn knotenpositive (N1-N3), T1mi-, T1a-, T1b-, T1c-, T2- oder T3-Tumoren in Frage kommen (siehe unten für weitere Einzelheiten zur Definition einer knotennegativen Erkrankung) Definition einer knotennegativen Erkrankung (wenn der Knotenstatus bekannt ist) : Wenn der Patient eine negative Sentinel-Node-Biopsie und/oder eine negative Axilladissektion hatte, wird der Patient als nodal-negativ bestimmt. Axillarknoten mit einzelnen Zellen oder Tumorclustern ≤ 0,2 mm, entweder durch H&E oder IHC, werden als knotennegativ betrachtet. Jeder axilläre Lymphknoten mit Tumorclustern zwischen 0,02 und 0,2 cm gilt als Mikrometastase. Patienten mit einer Mikrometastase sind förderfähig, auch wenn ihr Tumor es ist
• ER/PR-Bestimmungsassays, die mit IHC-Methoden gemäß dem Standardprotokoll der lokalen Institution durchgeführt werden.
• Vom Patienten abgelehnte Standard-Chemotherapie/Trastuzumab ODER der Patient wird vom Arzt aus irgendeinem Grund als kein Kandidat für die Standardtherapie angesehen (d. h. Patient und/oder Anbieter entscheiden sich aufgrund von Bedenken in Bezug auf Toxizität oder Anbieter/Patienten-Präferenz gegen eine Standard-Trastuzumab-basierte Chemotherapie).
• Für Patientinnen mit bilateralem oder multifokalem/multizentrischem Brustkrebs muss eines der folgenden Kriterien erfüllt sein, um aufgenommen zu werden: (1) jeder Krebs einzeln erfüllt die Kriterien für die Aufnahme (nur EIN Tumor muss einer zentralen Bestätigung für HER2 unterzogen werden), (2) mindestens ein Tumor erfüllt die Voraussetzungen (pro Tumorgröße/Knoten/Subtyp wie oben beschrieben) und die anderen Herde in der ipsilateralen oder kontralateralen Brust sind ebenfalls HER2-positiv, aber zu klein für die Aufnahme (z. B. ist ein Patient geeignet, wenn ein Krebs T2N0 und HER2 ist). -positiv in einer Brust, aber die kontralaterale Brust hat einen T1a HER2+-Krebs, der allein nicht in Frage kommt, (3) es gibt mindestens einen qualifizierenden Tumor von > 5 mm, aber es gibt andere kleine Krankheitsherde, die zu klein sind auf ER/PR/HER2 getestet werden und als Teil desselben Tumors oder eines ähnlichen Tumors angesehen werden, ODER (4) mindestens ein Tumor erfüllt die Eignung und die anderen Herde in der ipsilateralen oder kontralateralen Brust sind HER2-negativ und treffen nicht zu Kriterien für die adjuvante Chemotherapie pro Angebot r Ermessen (z.B. wenn eine Patientin einen HER2-positiven Tumor-Meeting-Berechtigung hat, aber auch einen zweiten, HER2-negativen, kleinen, knotennegativen, ER+, niedriggradigen Krebs hat, ist sie immer noch für die Aufnahme geeignet). In dem speziellen Fall, dass ein zweiter Brustkrebs im Stadium III und HER2-negativ ist, wird diese Patientin jedoch ausgeschlossen (weil der zweite Krebs ein hohes Risiko darstellt und wahrscheinlich eine nicht HER2-gerichtete Therapie erfordert).
• Alle Tumore wurden entweder durch eine modifizierte radikale Mastektomie oder eine segmentale Mastektomie (Lumpektomie) entfernt.

• HINWEIS: Die Behandlung axillärer Lymphknoten obliegt dem behandelnden Anbieter; Alle chirurgischen Ränder sollten jedoch frei von invasivem Krebs oder DCIS sein (d. h. kein Tumor auf der Tinte). Der örtliche Pathologe muss negative Resektionsränder im Pathologiebericht dokumentieren. Wenn alle anderen Ränder frei sind, ist ein positiver hinterer (tiefer) Rand zulässig, vorausgesetzt, der Chirurg dokumentiert, dass die Exzision bis zur Brustfaszie durchgeführt wurde und der gesamte Tumor entfernt wurde. Wenn alle anderen Ränder frei sind, ist ein positiver vorderer Rand (oberflächlich; angrenzende Haut) zulässig, vorausgesetzt, der Chirurg dokumentiert, dass der gesamte Tumor entfernt wurde.

  - ≤ 90 Tage nach der letzten Brustoperation der Patientin wegen dieses Brustkrebses. Hinweis: In Fällen, in denen die Registrierung > 90 Tage nach der Operation, aber innerhalb eines akzeptablen Zeitrahmens erfolgt, kann der Patient mit Genehmigung des PI, Rachel Freedman MD, MPH, für die Registrierung in Frage kommen.

• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2. Siehe Anhang F.
• Baseline-Ejektionsfraktion ≥ 50 % durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm, das ≤ 60 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde.

• Folgende Laborwerte wurden ≤14 Tage vor der Registrierung ermittelt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin >9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn der Patient das Gilbert-Syndrom kennt, liegt der vorgeschlagene Schwellenwert für die Behandlung bei einem Gesamtbilirubin von ≤ 2,0 x ULN, dies liegt jedoch im Ermessen des behandelnden Anbieters.
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Lebenserwartung >5 Jahre nach Einschätzung des Anbieters
• Bereit, gegebenenfalls eine angemessene und angemessene Empfängnisverhütung einzusetzen
• HINWEIS: Diese Studie ist für Patienten im Alter von 60 Jahren und älter, und die meisten weiblichen Patienten werden zu diesem Zeitpunkt in die Menopause eingetreten sein; Patientinnen sollten jedoch während dieser Studie nicht schwanger werden, da T-DM1 ein ungeborenes Kind beeinträchtigen kann. Frauen vor der Menopause müssen während dieser Studie Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen sollten während dieser Studie kein Baby stillen. Jeder Mann, der im Rahmen dieser Studie behandelt wird, muss ebenfalls Verhütungsmittel anwenden, wenn seine Partnerin eine prämenopausale Frau ist. Patienten sollten sich bei ihrem Arzt erkundigen, welche Art von Verhütungsmethoden sie anwenden und wie lange sie sie anwenden sollen.
• Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest, der ≤7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• HINWEIS: In dem seltenen Fall, dass eine Frau, die sich für die Studie anmeldet, gebärfähig ist, ist vor der Aufnahme in die Studie ein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Kann eine informierte schriftliche Einwilligung erteilen.
• Bereitschaft, nach 6 Monaten zur Nachuntersuchung an die zustimmende Einrichtung zurückzukehren
• Bereit, Blutproben für obligatorische korrelative Forschungszwecke bereitzustellen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer metastasierten Erkrankung.
• Die Patienten benötigen vor der Aufnahme kein Ausgangs-Staging PET oder CT von Brust, Bauch, Becken oder Knochenscan, um Metastasen auszuschließen. Alle Staging-Scans werden nach Ermessen des behandelnden Anbieters bestellt. Wenn bei durchgeführten Staging-Studien eine metastasierende Erkrankung festgestellt wird, kommen die Patienten nicht für eine Aufnahme in die Studie infrage.
• Lokal fortgeschrittene Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnose (T4), einschließlich Tumoren, die an der Brustwand fixiert sind, Peau d'Orange, Hautulzerationen/Knötchen oder klinische entzündliche Veränderungen (diffuse muskulöse Hautverhärtung mit einem Erysipeloid).
• Patientinnen mit HER2-negativem Krebs im Stadium III in der kontralateralen Brust (siehe 3.1.6 Oben).
• Positive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen und -Antikörper) und/oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Antikörpertest), wie durch Serologien angezeigt, die ≤ 3 Monate vor der Registrierung durchgeführt wurden, wenn Leberfunktionstests außerhalb des normalen institutionellen Bereichs liegen.

HINWEIS: Im Rahmen des Screenings ist von allen Teilnehmern ein Hepatitis-Panel erforderlich. Patienten mit positiven Hepatitis-B- oder -C-Serologien, die auf eine aktive Infektion ohne bekannte aktive Erkrankung hindeuten, müssen die Eignungsvoraussetzungen für ALT, AST, Gesamtbilirubin, INR, PTT und alkalische Phosphatase bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Ereignissen im Abstand von mindestens 1 Woche erfüllen. Patienten mit Labornachweisen für eine Impfung gegen Hepatitis B (z. B. positive Antikörper) sind teilnahmeberechtigt.

• Aktive Lebererkrankung, beispielsweise aufgrund einer autoimmunen Lebererkrankung oder sklerosierende Cholangitis.

• Signifikante, aktive kardiopulmonale Dysfunktion (d. h. unkontrollierte Herzprobleme), wie durch MUGA oder Echokardiogramm angezeigt, das ≤ 60 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde und/oder bei Vorliegen eines der folgenden:

  • Vorgeschichte von NCI CTCAE (Version 4.0) Grad ≥ 3 symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) oder NYHA-Kriterien Klasse ≥ II
  • Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert, schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch angemessene Medikamente kontrolliert werden können, schwere Überleitungsstörungen oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
  • Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (d. h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz > 100/min in Ruhe, signifikante ventrikuläre Arrhythmie [ventrikuläre Tachykardie] oder höhergradiger atrioventrikulärer [AV]-Block [AV-Block zweiten Grades Typ 2 [Mobitz 2 ] oder AV-Block dritten Grades]); Bei angemessener und sicherer Behandlung kann der Patient in Frage kommen.
  • Signifikante Symptome (Grad ≥ 2) im Zusammenhang mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzrhythmusstörungen oder Herzischämie
  • Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
  • Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG
  • Voraussetzung für eine Sauerstofftherapie
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Gegenwärtiger Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde.
• Gleichzeitige zweite Malignität oder frühere Malignität mit einem geschätzten Rückfallrisiko von > 30 % in den nächsten 5 Jahren. AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses zusätzlich zu schwelenden prämalignen oder bösartigen Zuständen mit minimierter Sorge um das klinische Fortschreiten während der Behandlung wie MGUS oder CLL, basierend auf der Einschätzung des behandelnden Anbieters. -HINWEIS: Wenn eine Vorgeschichte oder eine frühere bösartige Erkrankung vorliegt, darf der Patient keine aktive Behandlung für diesen bösartigen Krebs erhalten.
• Jede vorherige Behandlung mit T-DM1 oder jede Trastuzumab-Therapie.

• Jede neoadjuvante Chemotherapie für diesen Brustkrebs.

  ->90 Tage Tamoxifen-Therapie oder andere Hormontherapie zur adjuvanten Therapie dieser Malignität

• HINWEIS: Wenn der Patient erhalten hat

• Vorgeschichte einer Exposition gegenüber den folgenden kumulativen Dosen von Anthrazyklinen:

  • Doxorubicin oder liposomales Doxorubicin >500 mg/m2.
  • Epirubicin >900 mg/m2.
  • Mitoxantron >120 mg/m2.
  • Ein anderes Anthracyclin oder mehr als ein Anthracyclin, das in einer kumulativen Dosis verwendet wird, die das Äquivalent von 500 mg/m2 Doxorubicin übersteigt.
• Vorgeschichte von Intoleranz (einschließlich Infusionsreaktionen Grad 3 oder 4) gegenüber murinen Proteinen.
• Vorgeschichte von früherem invasivem Brustkrebs ≤5 Jahre.
• HINWEIS: Der Verlauf von DCIS, LCIS ist zulässig.