ATOP PRÖVNING: T-DM1 i HER2 positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER2-positiv sjukdom genom lokal patologi, definierad som immunhistokemi (IHC) 3+ eller amplifiering med FISH (HER2/CEP17-förhållande ≥2 eller i genomsnitt ≥6 HER2-genkopior per kärna) OCH bekräftad av Central Patologigranskning (Dr. Deborah Dillon vid Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) innan patienten registreras för att påbörja protokollbehandling. Se avsnitt 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• OBS: DCIS-komponenter ska inte räknas med vid bestämning av HER2-status.
• Ålder ≥60 år vid tidpunkten för studieregistrering (män och kvinnor berättigade)
• Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer i steg I-III med följande kriterier uppfyllda:
• Om nodnegativ eller om nodstatus är okänd (eftersom den inte bedömdes), måste tumören vara >5 mm av någon hormonreceptorsubtyp (dokumentera ER/PR-status: om någon ER/PR-färgning finns, definieras ER och PR-negativa som positiv i
• Om nodpositiva (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 eller T3 tumörer är kvalificerade (se nedan för ytterligare information om att definiera nodnegativ sjukdom) Definition av nodnegativ sjukdom (när nodstatus känd) : Om patienten har haft en negativ sentinel node biopsi och/eller en negativ axillär dissektion, är patienten fast besluten att vara nod-negativ. Axillära noder med enstaka celler eller tumörkluster ≤ 0,2 mm av antingen H&E eller IHC kommer att anses vara nodnegativa. Varje axillär lymfkörtel med tumörkluster mellan 0,02 och 0,2 cm anses vara en mikrometastas. Patienter med mikrometastaser är berättigade även om deras tumör är det
• ER/PR-bestämningsanalyser utförda med IHC-metoder enligt den lokala institutionens standardprotokoll.
• Standardkemoterapi/trastuzumab som avvisats av patient ELLER patient anses av läkare av någon anledning inte vara en kandidat för standardterapi (dvs. patienten och/eller vårdgivaren väljer att inte följa en standard trastuzumab-baserad kemoterapiregim på grund av farhågor relaterade till toxicitet eller vårdgivarens/patientens preferenser).
• För patienter med bilaterala eller multifokala/multicentriska bröstcancer måste ett av följande kriterier uppfyllas för att registreras: (1) varje cancer individuellt uppfyller kriterierna för inskrivning (endast EN tumör måste genomgå central bekräftelse för HER2), (2) minst en tumör uppfyller kraven (per tumörstorlek/noder/subtyp som beskrivs ovan) och de andra foci i det ipsilaterala eller kontralaterala bröstet är också HER2-positiva men är för små för inskrivning (t.ex. en patient är berättigad om en cancer är T2N0 och HER2 -positiv i ett bröst, men det kontralaterala bröstet har en T1a HER2+ cancer som inte är kvalificerad ensam, (3) det finns minst en kvalificerande tumör på >5 mm men det finns andra små sjukdomshärdar som är för små för att testa för ER/PR/HER2 och upplevs vara en del av samma tumör eller liknande tumör, ELLER (4) minst en tumör uppfyller kraven och de andra foci i det ipsilaterala eller kontralaterala bröstet är HER2-negativa och uppfyller inte kriterier för adjuvant kemoterapi per tillhandahållande r diskretion (t.ex. om en patient har en HER2-positiv tumör som uppfyller kraven men också har en andra, HER2-negativ, liten, nodnegativ, ER+, låggradig cancer närvarande, är hon fortfarande berättigad till inskrivning). Men i det specifika fallet att en andra bröstcancer är stadium III och HER2-negativ, exkluderas den patienten (eftersom den andra cancern är högrisk och troligen kommer att kräva icke-HER2-riktad terapi).
• All tumör avlägsnad genom antingen en modifierad radikal mastektomi eller en segmentell mastektomi (lumpektomi).

• OBS: Hantering av axillära lymfkörtlar är upp till den behandlande läkaren; dock bör alla kirurgiska marginaler vara fria från invasiv cancer eller DCIS (d.v.s. ingen tumör på bläck). Den lokala patologen ska dokumentera negativa resektionsmarginaler i patologirapporten. Om alla andra marginaler är klara tillåts en positiv bakre (djup) marginal, förutsatt att kirurgen dokumenterar att excisionen utförts ner till bröstfascien och att all tumör har tagits bort. På samma sätt, om alla andra marginaler är klara, tillåts en positiv främre (ytlig; anliggande hud) marginal förutsatt att kirurgen dokumenterar att all tumör har avlägsnats.

  -≤90 dagar från patientens senaste bröstoperation för denna bröstcancer. Obs: I fall där registrering kommer att ske >90 dagar efter operation men inom en acceptabel tidsram, kan patienten vara berättigad till registrering med godkännande från PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• ECOG Performance Status (PS) 0-2. Se bilaga F.
• Baslinjeejektionsfraktion ≥50 % genom MUGA-skanning eller ekokardiogram utförd ≤60 dagar före registrering.

• Följande laboratorievärden erhållna ≤14 dagar före registrering:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3
  • Trombocytantal ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin >9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN). Om patienten har känt till Gilberts syndrom är den föreslagna tröskeln för behandling ett totalt bilirubin ≤2,0 x ULN, men kommer att överlåtas till den behandlande leverantören.
  • AST och ALT ≤2,5 x ULN, alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Förväntad livslängd >5 år per leverantörs bedömning
• Villig att använda adekvat och lämplig preventivmedel om tillämpligt
• OBS: Den här studien är för patienter i åldern 60 år och äldre, och de flesta kvinnliga patienter kommer att ha kommit in i klimakteriet vid denna tidpunkt; Patienter bör dock inte bli gravida under denna studie eftersom T-DM1 kan påverka ett ofött barn. Premenopausala kvinnor behöver använda preventivmedel under denna studie och kvinnor bör inte amma ett barn under denna studie. Alla män som behandlas i denna studie kommer också att behöva använda preventivmedel om hans partner är en premenopausal kvinna. Patienter bör kontrollera med sin vårdgivare om vilken typ av preventivmetoder de ska använda och hur länge de ska använda dem.
• Negativt urin- eller serumgraviditetstest utfört ≤7 dagar före registrering, endast för fertila kvinnor
• OBS: I det sällsynta fallet att en kvinna som anmäler sig till studier är i fertil ålder, krävs ett graviditetstest innan anmälan till studien.
• Kan ge informerat skriftligt samtycke.
• Återkommer gärna till medgivande institution för uppföljning vid 6 månader
• Villig att ge blodprover för obligatoriska korrelativa forskningsändamål.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Bevis på metastaserande sjukdom.
• Patienter kommer inte att behöva PET- eller CT-skanning av bröstkorg, buk, bäcken eller ben för att utesluta metastaserande sjukdom före inskrivningen. Eventuella stadieskanningar kommer att beställas efter den behandlande leverantörens gottfinnande. Om metastaserande sjukdom påträffas i några stadiestudier gjorda, kommer patienter inte att vara berättigade till inskrivning.
• Lokalt avancerade tumörer vid diagnos (T4), inklusive tumörer fixerade till bröstväggen, peau d'orange, hudsår/knölar eller kliniska inflammatoriska förändringar (diffus hudförhårdnader med en erysipeloid).
• Patienter med stadium III, HER2-negativ cancer i det kontralaterala bröstet (se 3.1.6 ovan).
• Positiv hepatit B (hepatit B ytantigen och antikropp) och/eller hepatit C (hepatit C antikroppstest) som indikeras av serologier utförda ≤3 månader före registrering om leverfunktionstester ligger utanför det normala institutionella intervallet.

OBS: En hepatitpanel krävs av alla deltagare som en del av screeningen. Patienter med positiv hepatit B- eller C-serologi som indikerar aktiv infektion utan känd aktiv sjukdom måste uppfylla behörighetskraven för ALT, ASAT, totalt bilirubin, INR, PTT och alkaliskt fosfatas vid minst två på varandra följande tillfällen, separerade med minst 1 vecka. Patienter med laboratoriebevis på vaccination mot hepatit B (t.ex. positiva antikroppar) är berättigade.

• Aktiv leversjukdom, till exempel på grund av autoimmun leversjukdom eller skleroserande kolangit.

• Betydande, aktiv kardiopulmonell dysfunktion (dvs. okontrollerade hjärtproblem) som indikeras av MUGA eller ekokardiogram utfört ≤60 dagar före registrering och/eller genom närvaro av något av följande:

  • Historik med NCI CTCAE (version 4.0) Grad ≥3 symtomatisk hjärtsvikt (CHF) eller NYHA-kriterier Klass ≥ II
  • Angina pectoris som kräver medicin mot angina, allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering, allvarlig överledningsstörning eller kliniskt signifikant klaffsjukdom
  • Okontrollerade arytmier med hög risk (d.v.s. förmakstakykardi med en hjärtfrekvens > 100/min i vila, signifikant ventrikulär arytmi [ventrikulär takykardi] eller högre grad av atrioventrikulär [AV]-block [andra gradens AV-block typ 2 [Mobitz 2] ] eller tredje gradens AV-block]); om den behandlas adekvat och säkert kan patienten vara berättigad.
  • Signifikanta symtom (grad ≥ 2) relaterade till vänsterkammardysfunktion, hjärtarytmi eller hjärtischemi
  • Hjärtinfarkt inom 12 månader före registrering
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)
  • Bevis för transmural infarkt på EKG
  • Krav på syrgasbehandling
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Får för närvarande något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen.
• Samtidig andra malignitet eller tidigare malignitet med >30 % uppskattad risk för återfall under de kommande 5 åren. UNDANTAG: Icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen förutom pyrande premaligna eller maligna tillstånd med minimerad oro för klinisk progression under behandling som MGUS eller KLL, baserat på behandlande läkares bedömning. -OBS: Om det finns en historia eller tidigare malignitet, får patienten inte få aktiv behandling för denna malignitet cancer.
• All tidigare behandling med T-DM1 eller någon trastuzumabbehandling.

• Någon neoadjuvant kemoterapi för denna bröstcancer.

  ->90 dagars tamoxifenbehandling, eller annan hormonbehandling, för adjuvant terapi för denna malignitet

• OBS: Om patienten har fått

• Historik av exponering när som helst för följande kumulativa doser av antracykliner:

  • Doxorubicin eller liposomalt doxorubicin >500mg/m2.
  • Epirubicin >900mg/m2.
  • Mitoxantron >120 mg/m2.
  • En annan antracyklin, eller mer än en antracyklin som används i en kumulativ dos som överstiger motsvarande doxorubicin 500 mg/m2.
• Historik med intolerans (inklusive grad 3 eller 4 infusionsreaktioner) mot murina proteiner.
• Historik av tidigare invasiv bröstcancer ≤5 år.
• OBS: Historik för DCIS, LCIS är tillåtet.