ESSAI ATOP : T-DM1 dans le cancer du sein HER2 positif

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une maladie HER2 positive confirmée histologiquement ou cytologiquement par une pathologie locale, définie comme une immunohistochimie (IHC) 3+ ou une amplification par FISH (rapport HER2/CEP17 ≥2 ou une moyenne de ≥6 copies du gène HER2 par noyau) ET confirmée par Central Revue de pathologie (Dr. Deborah Dillon au Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) avant que la patiente ne soit enregistrée pour commencer la thérapie du protocole. Voir rubrique 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• REMARQUE : Les composants DCIS ne doivent pas être pris en compte dans la détermination du statut HER2.
• Âge ≥ 60 ans au moment de l'inscription à l'étude (hommes et femmes éligibles)
• Les participants doivent avoir un cancer du sein de stade I-III confirmé histologiquement ou cytologiquement et répondre aux critères suivants :
• Si le ganglion est négatif ou si l'état du ganglion est inconnu (parce qu'il n'a pas été évalué), la tumeur doit être > 5 mm de tout sous-type de récepteur hormonal (documenter le statut ER/PR : si une certaine coloration ER/PR est présente, ER et PR négatifs sont définis comme étant positif dans
• Si les tumeurs avec atteinte ganglionnaire (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 ou T3 sont éligibles (voir ci-dessous pour plus de détails sur la définition de la maladie sans atteinte ganglionnaire) Définition de la maladie sans atteinte ganglionnaire (lorsque le statut ganglionnaire est connu) : Si le patient a eu une biopsie du ganglion sentinelle négative et/ou une dissection axillaire négative, alors le patient est considéré comme ganglionnaire négatif. Les ganglions axillaires avec des cellules individuelles ou des amas tumoraux ≤ 0,2 mm par H&E ou IHC seront considérés comme ganglions négatifs. Tout ganglion lymphatique axillaire avec des amas tumoraux entre 0,02 et 0,2 cm est considéré comme une micrométastase. Les patients présentant une micrométastase sont éligibles même si leur tumeur est
• Dosages de détermination ER/PR effectués par des méthodes IHC selon le protocole standard de l'institution locale.
• Chimiothérapie standard/trastuzumab refusée par le patient OU le patient est considéré par le médecin pour une raison quelconque comme n'étant pas un candidat pour le traitement standard (c.-à-d. le patient et/ou le prestataire choisissent de ne pas poursuivre le schéma de chimiothérapie standard à base de trastuzumab en raison de préoccupations liées à la toxicité ou à la préférence du prestataire/du patient).
• Pour les patientes atteintes de cancers du sein bilatéraux ou multifocaux/multicentriques, l'un des critères suivants doit être rempli pour s'inscrire : (1) chaque cancer répond individuellement aux critères d'inscription (une seule tumeur doit subir une confirmation centrale pour HER2), (2) au moins une tumeur répond à l'éligibilité (par taille de tumeur/nœuds/sous-type décrits ci-dessus) et les autres foyers du sein ipsilatéral ou controlatéral sont également HER2-positifs mais sont trop petits pour être recrutés (par exemple, un patient est éligible si un cancer est T2N0 et HER2 -positif dans un sein, mais le sein controlatéral a un cancer T1a HER2+ qui n'est pas éligible en soi, (3) il y a au moins une tumeur éligible de > 5 mm mais il y a d'autres petits foyers de maladie qui sont trop petits pour test pour ER/PR/HER2 et sont ressentis comme faisant partie de la même tumeur ou d'une tumeur similaire, OU (4) au moins une tumeur répond à l'éligibilité et les autres foyers dans le sein ipsilatéral ou controlatéral sont HER2-négatifs et ne répondent pas critères de chimiothérapie adjuvante par dispense r discrétion (par ex. si une patiente a une tumeur HER2-positive répondant aux critères d'éligibilité, mais présente également un deuxième cancer HER2-négatif, petit, ganglionnaire, ER+, de bas grade, elle est toujours éligible à l'inscription). Cependant, dans le cas précis où un deuxième cancer du sein est de stade III et HER2 négatif, cette patiente est exclue (car le deuxième cancer est à haut risque et nécessitera probablement un traitement non dirigé contre HER2).
• Toute tumeur retirée soit par une mastectomie radicale modifiée, soit par une mastectomie segmentaire (lumpectomie).

• REMARQUE : La gestion des ganglions lymphatiques axillaires appartient au prestataire traitant ; cependant, toutes les marges chirurgicales doivent être exemptes de cancer invasif ou de CCIS (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de tumeur à l'encre). Le pathologiste local doit documenter les marges de résection négatives dans le rapport de pathologie. Si toutes les autres marges sont claires, une marge postérieure positive (profonde) est autorisée, à condition que le chirurgien documente que l'excision a été effectuée jusqu'au fascia pectoral et que toute la tumeur a été retirée. De même, si toutes les autres marges sont claires, une marge antérieure positive (superficielle, attenante à la peau) est autorisée à condition que le chirurgien documente que toute la tumeur a été retirée.

  -≤ 90 jours à compter de la dernière chirurgie mammaire de la patiente pour ce cancer du sein. Remarque : Dans les cas où l'inscription aura lieu > 90 jours après la chirurgie mais dans un délai acceptable, le patient peut être admissible à l'inscription avec l'approbation de l'IP, Rachel Freedman MD, MPH.

• Statut de performance ECOG (PS) 0-2. Voir l'annexe F.
• Fraction d'éjection de base ≥ 50 % par balayage MUGA ou échocardiogramme effectué ≤ 60 jours avant l'inscription.

• Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues ≤ 14 jours avant l'enregistrement :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3
  • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient a connu le syndrome de Gilbert, le seuil suggéré pour le traitement est une bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN, mais sera laissé à la discrétion des prestataires traitants.
  • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
  • RNI
  • PTT
• Espérance de vie> 5 ans selon l'évaluation du fournisseur
• Disposé à utiliser un contrôle des naissances adéquat et approprié, le cas échéant
• REMARQUE : Cette étude concerne les patientes âgées de 60 ans et plus, et la plupart des patientes seront déjà ménopausées ; cependant, les patientes ne doivent pas tomber enceintes pendant cette étude car le T-DM1 peut affecter un bébé à naître. Les femmes pré-ménopausées doivent utiliser un moyen de contraception pendant cette étude et les femmes ne doivent pas allaiter un bébé pendant cette étude. Tout homme traité dans le cadre de cette étude devra également utiliser une contraception si sa partenaire est une femme préménopausée. Les patients doivent vérifier auprès de leur fournisseur de soins de santé quel type de méthodes de contraception utiliser et combien de temps les utiliser.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif effectué ≤ 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• REMARQUE : Dans les rares cas où une femme inscrite à l'étude est en âge de procréer, un test de grossesse est requis avant l'inscription à l'étude.
• Capable de fournir un consentement écrit éclairé.
• Disposé à retourner dans un établissement consentant pour un suivi à 6 mois
• Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative obligatoire.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Preuve de maladie métastatique.
• Les patients n'auront pas besoin d'une TEP ou d'une tomodensitométrie thoracique, abdominale, pelvienne ou osseuse pour exclure une maladie métastatique avant l'inscription. Toutes les analyses de mise en scène seront commandées à la discrétion du fournisseur traitant. Si une maladie métastatique est découverte dans les études de stadification réalisées, les patients ne seront pas éligibles pour l'inscription.
• Tumeurs localement avancées au diagnostic (T4), y compris les tumeurs fixées à la paroi thoracique, la peau d'orange, les ulcérations/nodules cutanés ou les changements cliniques inflammatoires (induration cutanée musclée diffuse avec un érysipéloïde).
• Patientes atteintes d'un cancer HER2-négatif de stade III du sein controlatéral (voir 3.1.6 dessus).
• Hépatite B positive (antigène de surface et anticorps de l'hépatite B) et / ou hépatite C (test d'anticorps de l'hépatite C) comme indiqué par les sérologies effectuées ≤ 3 mois avant l'enregistrement si les tests de la fonction hépatique se situent en dehors de la plage normale de l'établissement.

REMARQUE : Un panel d'hépatite est requis pour tous les participants dans le cadre du dépistage. Les patients avec des sérologies positives pour l'hépatite B ou C indiquant une infection active sans maladie active connue doivent répondre aux critères d'éligibilité pour l'ALT, l'AST, la bilirubine totale, l'INR, le PTT et la phosphatase alcaline à au moins deux reprises consécutives, espacées d'au moins 1 semaine. Les patients présentant des preuves de laboratoire de vaccination contre l'hépatite B (par exemple, des anticorps positifs) sont éligibles.

• Maladie hépatique active, par exemple, due à une maladie hépatique auto-immune ou à une cholangite sclérosante.

• Dysfonctionnement cardiopulmonaire actif important (c.-à-d. problèmes cardiaques non contrôlés) comme indiqué par MUGA ou échocardiogramme effectué ≤ 60 jours avant l'enregistrement et/ou par la présence de l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (CHF) de grade ≥3 selon le NCI CTCAE (version 4.0) ou selon les critères de la NYHA Classe ≥ II
  • Angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux, arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats, anomalie grave de la conduction ou maladie valvulaire cliniquement significative
  • Arythmies non contrôlées à haut risque (c'est-à-dire tachycardie auriculaire avec une fréquence cardiaque > 100/min au repos, arythmie ventriculaire importante [tachycardie ventriculaire] ou bloc auriculo-ventriculaire [AV] de grade supérieur [bloc AV du second degré de type 2 [Mobitz 2] ] ou bloc AV du troisième degré]); s'il est traité de manière adéquate et sûre, le patient peut être éligible.
  • Symptômes significatifs (grade ≥ 2) liés à un dysfonctionnement ventriculaire gauche, une arythmie cardiaque ou une ischémie cardiaque
  • Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'inscription
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
  • Preuve d'infarctus transmural à l'ECG
  • Besoin d'oxygénothérapie
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire.
• Deuxième malignité concomitante ou malignité antérieure avec un risque estimé de > 30 % de rechute dans les 5 prochaines années. EXCEPTIONS : Cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus en plus des affections prémalignes ou malignes couvantes avec une préoccupation minimisée pour la progression clinique pendant le traitement, comme la MGUS ou la LLC, sur la base de l'évaluation du prestataire traitant. -REMARQUE : S'il y a des antécédents ou une malignité antérieure, le patient ne doit pas recevoir de traitement actif pour ce cancer malin.
• Tout traitement antérieur par T-DM1 ou tout traitement par trastuzumab.

• Toute chimiothérapie néoadjuvante pour ce cancer du sein.

  -> 90 jours de traitement au tamoxifène, ou autre traitement hormonal, pour le traitement adjuvant de cette tumeur maligne

• REMARQUE : Si le patient a reçu

• Antécédents d'exposition à tout moment aux doses cumulatives suivantes d'anthracyclines :

  • Doxorubicine ou doxorubicine liposomale > 500 mg/m2.
  • Epirubicine > 900mg/m2.
  • Mitoxantrone > 120 mg/m2.
  • Une autre anthracycline, ou plus d'une anthracycline utilisée à une dose cumulée supérieure à l'équivalent de la doxorubicine 500mg/m2.
• Antécédents d'intolérance (y compris réactions à la perfusion de grade 3 ou 4) aux protéines murines.
• Antécédents de cancer du sein invasif ≤ 5 ans.
• REMARQUE : Les antécédents de CCIS, LCIS sont autorisés.