Studie fáze I/II hodnotící AUTO4 u pacientů s TRBC1 pozitivním T buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Ochota a schopnost dát písemný informovaný souhlas s screeningem na TRBC1 pozitivní T-NHL a se vstupem do hlavní studie.

3. Potvrzená diagnóza vybrané T-NHL, včetně:

   1. Periferní T buněčný lymfom NOS, popř
   2. Angioimunoblastický T buněčný lymfom, popř
   3. Anaplastický velkobuněčný lymfom
4. Potvrzený TRBC1 pozitivní nádor.
5. Recidivující nebo refrakterní onemocnění a měli jste ≥ 1 předchozí linii léčby.
6. Pozitronová emisní tomografie (PET) – pozitivní měřitelné onemocnění podle luganské klasifikace.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

8. Adekvátní funkce kostní dřeně bez nutnosti průběžných krevních produktů a splňuje následující kritéria:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​x 109/l
   2. Absolutní počet lymfocytů ≥0,5 x 109/l (při vstupu a před leukaferézou).
   3. Hemoglobin ≥80 g/l
   4. Krevní destičky ≥75 x 109/l

9. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

   1. Clearance kreatininu (jak odhadl Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Sérová alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ≤2,5 x horní hranice normálu (ULN).
   3. Celkový bilirubin ≤25 µmol/L (1,5 mg/dl), kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo srdečního skenu s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA), pokud není nižší institucionální dolní hranice normálu.
   5. Základní saturace kyslíkem ≥ 92 % na vzduchu v místnosti a dušnost ≤ 1. stupně.
10. U žen ve fertilním věku (definované jako < 2 roky po poslední menstruaci nebo nechirurgicky sterilní) musí být negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentován při screeningu, před předkondicionováním a potvrzen před podáním první dávky studijní léčby. U žen, které nejsou po menopauze (< 24 měsíců amenorey) nebo které nejsou chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy), je nutné používat vysoce účinnou metodu antikoncepce spolu s bariérovou metodou od začátku pre- fáze kondicionování a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce AUTO4 (léčba ve studii). Musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 12 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
11. U mužů je třeba souhlasit s tím, že se používají dvě přijatelné metody antikoncepce.
12. Žádné kontraindikace pro leukaferézu nebo prekondicionační režim.

Kritéria vyloučení:

Do studie nesmí být zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií:

1. Pacienti s T buněčnou leukémií.
2. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
3. Předchozí léčba výzkumnou genovou terapií nebo schválenou genovou terapií nebo geneticky upraveným produktem buněčné terapie nebo alogenní transplantací kmenových buněk.
4. Známá anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS). Pacienti se známou anamnézou nebo předchozí diagnózou optické neuritidy nebo jiného imunologického nebo zánětlivého onemocnění postihujícího CNS.
5. Postižení CNS malignitou v současnosti nebo v anamnéze.

6. Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce

   1. Nekontrolovaná srdeční arytmie (nevylučují se pacienti s fibrilací síní s řízenou frekvencí).
   2. Důkaz perikardiálního výpotku.
7. Pacienti s prokázanou nekontrolovanou hypertenzí nebo s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
8. Pacienti s anamnézou (do 3 měsíců) nebo prokázanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií vyžadující pokračující terapeutickou antikoagulaci v době předběžné kondice.
9. Pacienti s aktivním gastrointestinálním (GI) krvácením.
10. Pacienti s jakýmkoli větším chirurgickým zákrokem v posledních 3 měsících.
11. Aktivní infekční bakteriální, virové onemocnění nebo plísňové onemocnění (virus hepatitidy B, hepatitidy C, virus lidské imunodeficience [HIV], lymfotropní virus T buněk [HTLV] nebo syfilis) vyžadující léčbu.
12. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresi.
13. Anamnéza jiných novotvarů, pokud není onemocnění po dobu alespoň 2 let (je povolen adekvátně léčený karcinom in situ, kurativní nemelanomový karcinom kůže, karcinom prsu nebo prostaty na hormonální léčbě).
14. Předchozí léčba proteinem programované buněčné smrti 1 (PD1), ligandem programované smrti 1 (PD-L1) nebo cílenou terapií s cytotoxickým proteinem 4 spojeným s T lymfocyty (CTLA-4) nebo agonisty superrodiny receptoru tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) včetně CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) a CD357 (protein související s rodinou receptoru TNF indukovaný glukokortikoidy) během 6 týdnů před infuzí AUTO4.

15. Následující léky jsou vyloučeny:

    1. Steroidy: Terapeutické dávky kortikosteroidů do 72 hodin po podání leukaferézy nebo předkondicionační chemoterapie.
    2. Cytotoxické chemoterapie během 2 týdnů před leukaferézou nebo infuzí AUTO4.
    3. Protilátkovou terapii použijte do 2 týdnů před infuzí AUTO4 nebo do pěti poločasů příslušné protilátky, podle toho, co je kratší.
    4. Živá vakcína do 4 týdnů před zápisem.
16. Účastníci výzkumu, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo souběžnou biologickou, chemoterapii nebo radiační terapii.
17. Použití rituximabu (nebo biosimilárního rituximabu) během posledních 6 měsíců před infuzí AUTO4.
18. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni porozumět požadavkům studie na monitorování bezpečnosti nebo je dodržovat.

Pro kondicionační chemoterapii a AUTO4 infuzi: Pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií nesmí být léčeni kondicionační chemoterapií nebo

AUTO4 – a nechat si léčbu odložit, dokud přestanou splňovat tato kritéria:

1. Závažná interkurentní infekce v době předběžné chemoterapie nebo plánované infuze AUTO4.
2. Požadavek na doplňkový kyslík nebo aktivní plicní infiltráty nebo významné zhoršení funkce orgánů v době předkondicionační chemoterapie nebo plánované infuze AUTO4.
3. Významné klinické zhoršení orgánových funkcí ze screeningu, jak bylo stanoveno zkoušejícím.