Phase-I/II-Studie zur Bewertung von AUTO4 bei Patienten mit TRBC1-positivem T-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, um auf TRBC1-positives T-NHL untersucht zu werden und an der Hauptstudie teilzunehmen.

3. Bestätigte Diagnose eines ausgewählten T-NHL, einschließlich:

   1. Peripheres T-Zell-Lymphom NOS, oder
   2. Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom oder
   3. Anaplastisches großzelliges Lymphom
4. Bestätigter TRBC1-positiver Tumor.
5. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung und hatten ≥1 vorherige Therapielinien.
6. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-positive messbare Erkrankung gemäß Lugano-Klassifikation.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

8. Angemessene Knochenmarkfunktion ohne die Notwendigkeit laufender Blutprodukte und erfüllt die folgenden Kriterien:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l
   2. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l (bei Eintritt und vor Leukapherese).
   3. Hämoglobin ≥80 g/l
   4. Blutplättchen ≥75 x 109/l

9. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

   1. Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Serum-Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   3. Gesamtbilirubin ≤ 25 µmol/l (1,5 mg/dl), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Herzscan mit Multipler Gated Acquisition (MUGA), es sei denn, die institutionelle Untergrenze des Normalwerts ist niedriger.
   5. Baseline-Sauerstoffsättigung ≥92 % in Raumluft und Dyspnoe ≤Grad 1.
10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als <2 Jahre nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) muss ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening vor der Präkonditionierung dokumentiert und vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden. Bei Frauen, die nicht postmenopausal (< 24 Monate Amenorrhö) oder nicht operativ steril sind (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter), muss eine hochwirksame Verhütungsmethode zusammen mit einer Barrieremethode von Beginn der Schwangerschaft an angewendet werden. Konditionierungsphase und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis von AUTO4 (Studienbehandlung). Sie müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden
11. Bei Männern muss vereinbart werden, dass zwei akzeptable Verhütungsmethoden angewendet werden.
12. Keine Kontraindikationen für die Leukapherese oder das Präkonditionierungsschema.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Patienten mit T-Zell-Leukämie.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Vorbehandlung mit einer Prüfgentherapie oder einer zugelassenen Gentherapie oder einem gentechnisch hergestellten Zelltherapieprodukt oder einer allogenen Stammzelltransplantation.
4. Bekannte Anamnese oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das ZNS betrifft.
5. Aktuelle oder Vorgeschichte einer ZNS-Beteiligung durch Malignität.

6. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung

   1. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (Patienten mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen).
   2. Nachweis eines Perikardergusses.
7. Patienten mit Anzeichen einer unkontrollierten Hypertonie oder mit einer Vorgeschichte von Hypertoniekrisen oder hypertensiver Enzephalopathie.
8. Patienten mit einer Vorgeschichte (innerhalb von 3 Monaten) oder Anzeichen einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, die zum Zeitpunkt der Präkonditionierung eine fortlaufende therapeutische Antikoagulation erfordern.
9. Patienten mit aktiver gastrointestinaler (GI) Blutung.
10. Patienten mit größeren chirurgischen Eingriffen in den letzten 3 Monaten.
11. Aktive infektiöse bakterielle Erkrankung, Viruserkrankung oder Pilzerkrankung (Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, humanes Immundefizienzvirus [HIV], humanes lymphotropes T-Zell-Virus [HTLV] oder Syphilis), die eine Behandlung erfordert.
12. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert.
13. Andere Neoplasien in der Anamnese, es sei denn, sie sind seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei (angemessen behandeltes Carcinoma in situ, kurativ behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Brust- oder Prostatakrebs unter Hormontherapie sind zulässig).
14. Vorherige Behandlung mit programmiertem Zelltodprotein 1 (PD1), programmiertem Zelltodliganden 1 (PD-L1) oder zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Protein 4 (CTLA-4)-gerichteter Therapie oder Agonisten der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptor-Superfamilie, einschließlich CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) und CD357 (Glucocorticoid-induziertes TNF-Rezeptorfamilien-verwandtes Protein) innerhalb von 6 Wochen vor der AUTO4-Infusion.

15. Ausgenommen sind folgende Medikamente:

    1. Steroide: Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden innerhalb von 72 Stunden nach Leukapherese oder präkonditionierender Chemotherapie.
    2. Zytotoxische Chemotherapien innerhalb von 2 Wochen vor Leukapherese oder AUTO4-Infusion.
    3. Anwendung der Antikörpertherapie innerhalb von 2 Wochen vor der AUTO4-Infusion oder fünf Halbwertszeiten des jeweiligen Antikörpers, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
    4. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
16. Forschungsteilnehmer, die andere Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine biologische, Chemo- oder Strahlentherapie erhalten.
17. Anwendung von Rituximab (oder Rituximab-Biosimilar) innerhalb der letzten 6 Monate vor der AUTO4-Infusion.
18. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu verstehen oder einzuhalten.

Für präkonditionierende Chemotherapie und AUTO4-Infusion: Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht mit präkonditionierender Chemotherapie oder behandelt werden

AUTO4 - und die Behandlung verschieben lassen, bis sie diese Kriterien nicht mehr erfüllen:

1. Schwere interkurrente Infektion zum Zeitpunkt der präkonditionierenden Chemotherapie oder der geplanten AUTO4-Infusion.
2. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder aktiven Lungeninfiltraten oder signifikante Verschlechterung der Organfunktion zum Zeitpunkt der präkonditionierenden Chemotherapie oder geplanten AUTO4-Infusion.
3. Signifikante klinische Verschlechterung der Organfunktionen durch das Screening, wie vom Prüfarzt festgestellt.