Estudo Fase I/II Avaliando AUTO4 em Pacientes com Linfoma de Células T Positivo TRBC1

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, com idade ≥18 anos.
2. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito para ser rastreado para TRBC1 positivo T-NHL e para entrar no estudo principal.

3. Diagnóstico confirmado de T-NHL selecionado, incluindo:

   1. Linfoma periférico de células T SOE, ou
   2. Linfoma de células T angioimunoblásticas ou
   3. Linfoma Anaplásico de Grandes Células
4. Tumor TRBC1 positivo confirmado.
5. Doença recidivante ou refratária e tiveram ≥1 linhas de terapia anteriores.
6. Doença mensurável positiva por tomografia por emissão de pósitrons (PET) de acordo com a classificação de Lugano.
7. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

8. Função adequada da medula óssea sem a necessidade de produtos sanguíneos contínuos e atende aos seguintes critérios:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L
   2. Contagem absoluta de linfócitos ≥0,5 x 109/L (na entrada e antes da leucaférese).
   3. Hemoglobina ≥80 g/L
   4. Plaquetas ≥75 x 109/L

9. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequadas definidas como:

   1. Depuração de creatinina (conforme estimado por Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase sérica ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN).
   3. Bilirrubina total ≤25 µmol/L (1,5 mg/dL), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert.
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura cardíaca por aquisição múltipla (MUGA), a menos que o limite inferior institucional do normal seja menor.
   5. Saturação basal de oxigênio ≥92% em ar ambiente e dispneia ≤Grau 1.
10. Para mulheres com potencial para engravidar (definidas como <2 anos após a última menstruação ou não cirurgicamente estéreis), um teste de gravidez de soro ou urina negativo deve ser documentado na triagem, antes do pré-condicionamento e confirmado antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo. Para as mulheres que não estão na pós-menopausa (<24 meses de amenorréia) ou que não são cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero), um método contraceptivo altamente eficaz junto com um método de barreira deve ser usado desde o início do pré- estágio de condicionamento e por pelo menos 12 meses após a última dose de AUTO4 (tratamento em estudo). Eles devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 12 meses após receberem a última dose do medicamento do estudo
11. Para os homens, deve-se concordar que dois métodos aceitáveis ​​de contracepção são usados.
12. Sem contra-indicações para leucaférese ou regime de pré-condicionamento.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

1. Pacientes com leucemia de células T.
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. Tratamento prévio com terapia genética experimental ou terapia genética aprovada ou produto de terapia celular geneticamente modificado ou transplante alogênico de células-tronco.
4. História conhecida ou presença de patologia clinicamente relevante do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com história conhecida ou diagnóstico prévio de neurite óptica ou outra doença imunológica ou inflamatória que afete o SNC.
5. Atual ou histórico de envolvimento do SNC por malignidade.

6. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa

   1. Arritmia cardíaca não controlada (pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência não são excluídos).
   2. Evidência de derrame pericárdico.
7. Pacientes com evidências de hipertensão não controlada ou com história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
8. Pacientes com histórico (dentro de 3 meses) ou evidência de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que requerem anticoagulação terapêutica contínua no momento do pré-condicionamento.
9. Pacientes com sangramento gastrointestinal (GI) ativo.
10. Pacientes com qualquer intervenção cirúrgica importante nos últimos 3 meses.
11. Doença infecciosa bacteriana, viral ou fúngica ativa (vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus da imunodeficiência humana [HIV], vírus linfotrópico de células T humanas [HTLV] ou sífilis) que requer tratamento.
12. Doença autoimune ativa que requer imunossupressão.
13. História de outras neoplasias, a menos que livre de doença por pelo menos 2 anos (carcinoma in situ adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma tratado curativamente, câncer de mama ou próstata em terapia hormonal são permitidos).
14. Tratamento prévio com proteína de morte celular programada 1 (PD1), ligante de morte programada 1 (PD-L1) ou terapia direcionada à proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou agonistas da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF), incluindo CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) e CD357 (proteína relacionada à família de receptores de TNF induzida por glicocorticóides) dentro de 6 semanas antes da infusão de AUTO4.

15. Estão excluídos os seguintes medicamentos:

    1. Esteróides: Doses terapêuticas de corticosteróides dentro de 72 horas após a leucaférese ou administração de quimioterapia pré-condicionante.
    2. Quimioterapias citotóxicas dentro de 2 semanas antes da leucaférese ou infusão de AUTO4.
    3. Uso de terapia de anticorpo dentro de 2 semanas antes da infusão de AUTO4, ou cinco meias-vidas do respectivo anticorpo, o que for mais curto.
    4. Vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição.
16. Participantes da pesquisa recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante.
17. Uso de rituximabe (ou biossimilar de rituximabe) nos últimos 6 meses antes da infusão de AUTO4.
18. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de entender ou cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.

Para quimioterapia de pré-condicionamento e infusão de AUTO4: Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser tratados com quimioterapia de pré-condicionamento ou

AUTO4 - e ter o tratamento adiado até que deixem de preencher estes critérios:

1. Infecção intercorrente grave no momento da quimioterapia de pré-condicionamento ou da infusão programada de AUTO4.
2. Necessidade de oxigênio suplementar ou infiltrados pulmonares ativos ou deterioração significativa da função do órgão no momento da quimioterapia de pré-condicionamento ou infusão programada de AUTO4.
3. Deterioração clínica significativa das funções dos órgãos da triagem, conforme determinado pelo investigador.