Fas I/II-studie som utvärderar AUTO4 hos patienter med TRBC1-positivt T-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder ≥18 år.
2. Vill och kan ge skriftligt, informerat samtycke till att screenas för TRBC1 positiv T-NHL och att gå in i huvudstudien.

3. Bekräftad diagnos av utvald T-NHL, inklusive:

   1. Perifert T-cellslymfom NOS, eller
   2. Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, eller
   3. Anaplastiskt storcelligt lymfom
4. Bekräftad TRBC1 positiv tumör.
5. Återfallen eller refraktär sjukdom och har haft ≥1 tidigare behandlingslinjer.
6. Positronemissionstomografi (PET)-positiv mätbar sjukdom enligt Lugano-klassificering.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

8. Tillräcklig benmärgsfunktion utan krav på pågående blodprodukter och uppfyller följande kriterier:

   1. Absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​x 109/L
   2. Absolut lymfocytantal ≥0,5 x 109/L (vid inträde och före leukaferes).
   3. Hemoglobin ≥80 g/L
   4. Trombocyter ≥75 x 109/L

9. Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

   1. Kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Serumalaninaminotransferas/aspartataminotransferas ≤2,5 x övre normalgräns (ULN).
   3. Totalt bilirubin ≤25 µmol/L (1,5 mg/dL), förutom hos patienter med Gilberts syndrom.
   4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition (MUGA) hjärtskanning, såvida inte den institutionella nedre normalgränsen är lägre.
   5. Baslinje syremättnad ≥92 % på rumsluft och ≤Grad 1 dyspné.
10. För kvinnor i fertil ålder (definierat som <2 år efter senaste menstruation eller inte kirurgiskt sterila), måste ett negativt serum- eller uringraviditetstest dokumenteras vid screening, före förkonditionering och bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen ges. För kvinnor som inte är postmenopausala (<24 månader av amenorré) eller som inte är kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder), måste en mycket effektiv preventivmetod tillsammans med en barriärmetod användas från början av pre- konditioneringsstadiet och i minst 12 månader efter den sista dosen av AUTO4 (studiebehandling). De måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien och under 12 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet
11. För män måste man komma överens om att två acceptabla preventivmetoder används.
12. Inga kontraindikationer för leukaferes eller förkonditioneringsregimen.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier får inte registreras i studien:

1. Patienter med T-cellsleukemi.
2. Kvinnor som är gravida eller ammar.
3. Tidigare behandling med utredande genterapi eller godkänd genterapi eller genmanipulerad cellterapiprodukt eller allogen stamcellstransplantation.
4. Känd historia eller förekomst av kliniskt relevant patologi i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med en känd historia eller tidigare diagnos av optisk neurit eller annan immunologisk eller inflammatorisk sjukdom som påverkar CNS.
5. Aktuell eller historia av CNS-inblandning av malignitet.

6. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom

   1. Okontrollerad hjärtarytmi (patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är inte uteslutna).
   2. Bevis på perikardiell effusion.
7. Patienter med tecken på okontrollerad hypertoni eller med en historia av hypertoniskris eller hypertensiv encefalopati.
8. Patienter med en historia (inom 3 månader) eller tecken på djup ventrombos eller lungemboli som kräver pågående terapeutisk antikoagulering vid tidpunkten för förkonditionering.
9. Patienter med aktiv gastrointestinal (GI) blödning.
10. Patienter med något större kirurgiskt ingrepp under de senaste 3 månaderna.
11. Aktiv infektiös bakteriell, virussjukdom eller svampsjukdom (hepatit B-virus, hepatit C-virus, humant immunbristvirus [HIV], humant T-cellslymfotropt virus [HTLV] eller syfilis) som kräver behandling.
12. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppression.
13. Andra neoplasmer i anamnesen såvida de inte är sjukdomsfria i minst 2 år (tillräckligt behandlat karcinom in situ, kurativt behandlat icke-melanom hudcancer, bröst- eller prostatacancer med hormonbehandling är tillåtna).
14. Tidigare behandling med programmerad celldödsprotein 1 (PD1), programmerad dödsligand 1 (PD-L1), eller cytotoxisk T-lymfocytassocierad protein 4 (CTLA-4) riktad terapi, eller tumörnekrosfaktor (TNF) receptorsuperfamiljeagonister inklusive CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) och CD357 (glukokortikoidinducerat TNF-receptorfamiljrelaterat protein) inom 6 veckor före AUTO4-infusion.

15. Följande mediciner är uteslutna:

    1. Steroider: Terapeutiska doser av kortikosteroider inom 72 timmar efter leukaferes eller förkonditionerande kemoterapiadministrering.
    2. Cytotoxiska kemoterapier inom 2 veckor före leukaferes eller AUTO4-infusion.
    3. Använd antikroppsbehandling inom 2 veckor före AUTO4-infusion, eller fem halveringstider för respektive antikropp, beroende på vilket som är kortast.
    4. Levande vaccin inom 4 veckor före registrering.
16. Forskningsdeltagare som får andra undersökningsmedel eller samtidig biologisk behandling, kemoterapi eller strålbehandling.
17. Användning av rituximab (eller rituximab biosimilar) under de senaste 6 månaderna före AUTO4-infusion.
18. Patienter, som enligt utredarens åsikt kanske inte kan förstå eller följa studiens säkerhetsövervakningskrav.

För prekonditionerande kemoterapi och AUTO4-infusion: Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier får inte behandlas med prekonditionerande kemoterapi eller

AUTO4 - och få behandlingen försenad tills de inte längre uppfyller dessa kriterier:

1. Allvarlig interkurrent infektion vid tidpunkten för prekonditionering av kemoterapi eller den schemalagda AUTO4-infusionen.
2. Krav på extra syre eller aktiva lunginfiltrat eller betydande försämring av organfunktionen vid tidpunkten för förkonditionering av kemoterapi eller schemalagd AUTO4-infusion.
3. Signifikant klinisk försämring av organfunktioner från screening, som fastställts av utredaren.