Fase I/II-studie, der evaluerer AUTO4 hos patienter med TRBC1-positivt T-cellelymfom

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, i alderen ≥18 år.
2. Villig og i stand til at give skriftligt, informeret samtykke til at blive screenet for TRBC1 positiv T-NHL og deltage i hovedundersøgelsen.

3. Bekræftet diagnose af udvalgt T-NHL, herunder:

   1. Perifert T-celle lymfom NOS, eller
   2. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom, eller
   3. Anaplastisk storcellet lymfom
4. Bekræftet TRBC1 positiv tumor.
5. Recidiverende eller refraktær sygdom og har haft ≥1 tidligere behandlingslinjer.
6. Positron-emissionstomografi (PET)-positiv målbar sygdom i henhold til Lugano-klassifikation.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion uden krav om løbende blodprodukter og opfylder følgende kriterier:

   1. Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​x 109/L
   2. Absolut lymfocyttal ≥0,5 x 109/L (ved indtræden og før leukaferese).
   3. Hæmoglobin ≥80 g/L
   4. Blodplader ≥75 x 109/L

9. Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

   1. Kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Serumalaninaminotransferase/aspartataminotransferase ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
   3. Total bilirubin ≤25 µmol/L (1,5 mg/dL), undtagen hos patienter med Gilberts syndrom.
   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition (MUGA) hjertescanning, medmindre den institutionelle nedre normalgrænse er lavere.
   5. Baseline iltmætning ≥92 % på rumluft og ≤Grade 1 dyspnø.
10. For kvinder i den fødedygtige alder (defineret som <2 år efter sidste menstruation eller ikke kirurgisk sterile), skal en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteres ved screening, før prækonditionering og bekræftes før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For kvinder, der ikke er postmenopausale (<24 måneder med amenoré), eller som ikke er kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder), skal der anvendes en yderst effektiv præventionsmetode sammen med en barrieremetode fra starten af ​​præ- konditioneringsstadiet og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis AUTO4 (undersøgelsesbehandling). De skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i 12 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
11. For mænd skal det aftales, at der anvendes to acceptable præventionsmetoder.
12. Ingen kontraindikationer for leukaferese eller prækonditioneringsregimen.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, må ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. Patienter med T-celle leukæmi.
2. Kvinder, der er gravide eller ammende.
3. Forudgående behandling med undersøgelsesgenterapi eller godkendt genterapi eller gensplejset celleterapiprodukt eller allogen stamcelletransplantation.
4. Kendt historie eller tilstedeværelse af klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS). Patienter med en kendt historie eller tidligere diagnose af optisk neuritis eller anden immunologisk eller inflammatorisk sygdom, der påvirker CNS.
5. Aktuel eller historie med CNS-involvering ved malignitet.

6. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom

   1. Ukontrolleret hjertearytmi (patienter med hastighedsstyret atrieflimren er ikke udelukket).
   2. Bevis på perikardiel effusion.
7. Patienter med tegn på ukontrolleret hypertension eller med en historie med hypertensionskrise eller hypertensiv encefalopati.
8. Patienter med en anamnese (inden for 3 måneder) eller tegn på dyb venetrombose eller lungeemboli, som kræver igangværende terapeutisk antikoagulering på tidspunktet for prækonditionering.
9. Patienter med aktiv gastrointestinal (GI) blødning.
10. Patienter med større kirurgisk indgreb inden for de sidste 3 måneder.
11. Aktiv infektiøs bakteriel, virussygdom eller svampesygdom (hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, human immundefektvirus [HIV], human T-celle lymfotropisk virus [HTLV] eller syfilis), der kræver behandling.
12. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppression.
13. Anamnese med andre neoplasmer, medmindre sygdomsfri i mindst 2 år (tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ, kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, bryst- eller prostatacancer på hormonbehandling er tilladt).
14. Tidligere behandling med programmeret celledødsprotein 1 (PD1), programmeret dødsligand 1 (PD-L1) eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) målrettet terapi eller tumornekrosefaktor (TNF) receptor-superfamilieagonister, herunder CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) og CD357 (glucocorticoid-induceret TNF-receptorfamilie-relateret protein) inden for 6 uger før AUTO4-infusion.

15. Følgende medicin er udelukket:

    1. Steroider: Terapeutiske doser af kortikosteroider inden for 72 timer efter leukaferese eller prækonditionerende kemoterapiadministration.
    2. Cytotoksiske kemoterapier inden for 2 uger før leukaferese eller AUTO4-infusion.
    3. Anvendelse af antistofterapi inden for 2 uger før AUTO4-infusion eller fem halveringstider af det respektive antistof, alt efter hvad der er kortest.
    4. Levende vaccine inden for 4 uger før tilmelding.
16. Forskningsdeltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler eller samtidig biologisk, kemoterapi eller strålebehandling.
17. Brug af rituximab (eller rituximab biosimilar) inden for de sidste 6 måneder før AUTO4-infusion.
18. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at forstå eller overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.

Til prækonditionerende kemoterapi og AUTO4-infusion: Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, må ikke behandles med prækonditionerende kemoterapi eller

AUTO4 - og få behandlingen udsat, indtil de ikke længere opfylder disse kriterier:

1. Alvorlig interkurrent infektion på tidspunktet for prækonditionerende kemoterapi eller den planlagte AUTO4-infusion.
2. Behov for supplerende ilt eller aktive lungeinfiltrater eller betydelig forringelse af organfunktionen på tidspunktet for prækonditionerende kemoterapi eller planlagt AUTO4-infusion.
3. Signifikant klinisk forringelse af organfunktioner fra screening, som bestemt af investigator.