Studio di fase I/II che valuta AUTO4 in pazienti con linfoma a cellule T positivo per TRBC1

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età ≥18 anni.
2. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso scritto e informato a essere sottoposti a screening per T-NHL positivo per TRBC1 e a partecipare allo studio principale.

3. Diagnosi confermata di T-NHL selezionato, tra cui:

   1. Linfoma a cellule T periferiche NAS, o
   2. Linfoma a cellule T angioimmunoblastico, o
   3. Linfoma anaplastico a grandi cellule
4. Tumore TRBC1 positivo confermato.
5. Malattia recidivante o refrattaria e hanno avuto ≥1 linee di terapia precedenti.
6. Tomografia a emissione di positroni (PET) - malattia misurabile positiva secondo la classificazione di Lugano.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo senza la necessità di emoderivati ​​in corso e che soddisfi i seguenti criteri:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​x 109/L
   2. Conta linfocitaria assoluta ≥0,5 x 109/L (all'ingresso e prima della leucaferesi).
   3. Emoglobina ≥80 g/L
   4. Piastrine ≥75 x 109/L

9. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

   1. Clearance della creatinina (come stimato da Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi sierica ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN).
   3. Bilirubina totale ≤25 µmol/L (1,5 mg/dL), tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert.
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione cardiaca con acquisizione multipla (MUGA), a meno che il limite inferiore istituzionale della norma non sia inferiore.
   5. Saturazione di ossigeno al basale ≥92% in aria ambiente e dispnea ≤Grado 1.
10. Per le donne in età fertile (definite come <2 anni dopo l'ultima mestruazione o non chirurgicamente sterili), un test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere documentato allo screening, prima del pre-condizionamento e confermato prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio. Per le donne che non sono in postmenopausa (<24 mesi di amenorrea) o che non sono chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero), è necessario utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace insieme a un metodo di barriera dall'inizio della pre- fase di condizionamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di AUTO4 (trattamento in studio). Devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 12 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
11. Per i maschi, deve essere concordato che vengano utilizzati due metodi contraccettivi accettabili.
12. Nessuna controindicazione per la leucaferesi o il regime di precondizionamento.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

1. Pazienti con leucemia a cellule T.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Trattamento precedente con terapia genica sperimentale o terapia genica approvata o prodotto di terapia cellulare geneticamente modificato o trapianto di cellule staminali allogeniche.
4. Storia nota o presenza di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante. Pazienti con anamnesi nota o diagnosi precedente di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale.
5. Attuale o storia di coinvolgimento del SNC per neoplasia.

6. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate

   1. Aritmia cardiaca incontrollata (i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata non sono esclusi).
   2. Evidenza di versamento pericardico.
7. Pazienti con evidenza di ipertensione incontrollata o con una storia di crisi di ipertensione o encefalopatia ipertensiva.
8. Pazienti con una storia (entro 3 mesi) o evidenza di trombosi venosa profonda o embolia polmonare che richiedono un trattamento anticoagulante terapeutico in corso al momento del pre-condizionamento.
9. Pazienti con sanguinamento gastrointestinale attivo (GI).
10. Pazienti con qualsiasi intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi.
11. Malattia batterica, virale o fungina infettiva attiva (virus dell'epatite B, virus dell'epatite C, virus dell'immunodeficienza umana [HIV], virus linfotropico delle cellule T umane [HTLV] o sifilide) che richieda un trattamento.
12. Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione.
13. Anamnesi di altre neoplasie a meno che non sia libera da malattia da almeno 2 anni (sono ammessi carcinoma in situ adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma trattato curativamente, carcinoma mammario o prostatico in terapia ormonale).
14. Trattamento precedente con terapia mirata alla proteina 1 per la morte programmata delle cellule (PD1), ligando per la morte programmata 1 (PD-L1) o terapia mirata alla proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o agonisti della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF) incluso CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) e CD357 (proteina correlata alla famiglia del recettore del TNF indotta da glucocorticoidi) entro 6 settimane prima dell'infusione di AUTO4.

15. Sono esclusi i seguenti farmaci:

    1. Steroidi: dosi terapeutiche di corticosteroidi entro 72 ore dalla leucaferesi o dalla somministrazione di chemioterapia pre-condizionamento.
    2. Chemioterapie citotossiche entro 2 settimane prima della leucaferesi o dell'infusione di AUTO4.
    3. Uso della terapia anticorpale entro 2 settimane prima dell'infusione di AUTO4 o cinque emivite del rispettivo anticorpo, a seconda di quale sia più breve.
    4. Vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
16. Partecipanti alla ricerca che ricevono altri agenti sperimentali o concomitanti biologici, chemioterapici o radioterapici.
17. Uso di rituximab (o rituximab biosimilare) negli ultimi 6 mesi prima dell'infusione di AUTO4.
18. Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di comprendere o rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.

Per la chemioterapia pre-condizionamento e l'infusione di AUTO4: i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere trattati con chemioterapia pre-condizionamento o

AUTO4 - e hanno il trattamento ritardato fino a quando non soddisfano più questi criteri:

1. Grave infezione intercorrente al momento della chemioterapia pre-condizionamento o dell'infusione programmata di AUTO4.
2. Necessità di ossigeno supplementare o infiltrati polmonari attivi o deterioramento significativo della funzione d'organo al momento della chemioterapia pre-condizionamento o dell'infusione programmata di AUTO4.
3. Significativo deterioramento clinico delle funzioni degli organi dallo screening, come determinato dallo sperimentatore.