Krátkodobé účinky TOLCAPONE na transthyretinovou stabilitu u pacientů s leptomeningeální TTR amyloidózou (ATTR)
Otevřená výzkumná studie k vyhodnocení krátkodobých (4 týdnů) účinků TOLCAPONE na stabilitu transthyretinu u pacientů s leptomeningeální TTR amyloidózou (ATTR) s projevy CNS a bez nich
Účelem této studie je určit, zda tolkapon přechází z krevního řečiště do tekutiny kolem mozku a stabilizuje protein, který tvoří leptomeningeální amyloid. Tolcapone je komerčně dostupný generický lék, který léčí Parkinsonovu chorobu.
Vyšetřovatel plánuje vyhodnotit tolkapon jako léčbu ATTR (transthyretinová amyloidóza), vzácného genetického onemocnění, které často způsobuje smrt během 5–15 let po diagnóze. ATTR je charakterizována ukládáním chybně složeného proteinu známého jako amyloid v jednom nebo více orgánových systémech (včetně periferního a autonomního nervového systému, srdce, mozku a očí). Věk, ve kterém se příznaky začnou vyvíjet, se velmi liší v rozmezí 20 až 70 let. ATTR je progresivní a některé varianty mohou mít fatální následky během několika let od prezentace. Možnosti léčby zahrnují podpůrnou a symptomatickou péči, která může zpomalit nebo zastavit progresivní pokles funkčního stavu, ale nemění patologický proces. Transplantace jater může být provedena u vybraných pacientů, ale je omezena zásobou orgánů, vyžaduje celoživotní imunosupresi a může být komplikována progresivní depozicí srdečního a nervového amyloidu. Důležité je, že transplantace jater nemění přirozený průběh amyloidního onemocnění centrálního nervového systému. Dosud žádná léčba ATTR neproniká do CNS.
V současnosti neexistuje v USA žádná schválená léčba ATTR amyloidózy FDA. V Evropě je Tafamidis schválen pro léčbu ATTR-polyneuropatie 1. stupně od roku 2012. Tafamidis a Tolcapone se váží na tyroxinové vazebné místo TTR (s různými interakcemi lék-transtyretin) a tím stabilizují tetramerní formu TTR, zabraňují disociaci a tvorbě amyloidních fibril. Preklinická a klinická data z různých experimentálních systémů podporují terapeutické aktivita TOLCAPONE u onemocnění zprostředkovaného TTR.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie je navržena jako klinický důkaz koncepce hodnotící, zda je TOLCAPONE schopen stabilizovat tetramerní TTR (transthyretin) v plazmě a CSF u symptomatických nebo asymptomatických pacientů s leptomeningeálním ATTR. Kromě toho studie určí plazmatické a CSF koncentrace TOLCAPONE potřebné k indukci maximální stabilizace TTR napříč různými variantami TTR (mutace TTR).
Studie bude provedena na dvou různých populacích subjektů definovaných variantou TTR vyjádřenou:
- Mutantní TTR (až 10 subjektů): symptomatický pacient s leptomeningeální TTR s jakýmikoli dokumentovanými leptomeningeálními mutacemi v genu TTR.
- Mutantní TTR (zbývající jedinci do 10): asymptomatický pacient s leptomeningeální TTR s jakoukoli dokumentovanou leptomeningeální mutací v genu TTR.
Stabilita tetramerů TTR ve vzorcích plazmy a CSF bude stanovena metodologií denaturace indukované močovinou.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02118
- Amyloidosis Center, Boston Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Genotypizace varianty TTR
- Dokumentovaná CNS manifestace nebo exprese varianty TTR s leptomeningeálním potenciálem
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, kteří nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas
- Kontraindikace pro Tolcapone
- Měření ALT nebo AST > 2násobek ULN (horní hranice normálu)
- Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 25 ml/min/1,72 M2
- Léčba známým TTR tetramerovým proteinovým stabilizátorem během posledních 2 týdnů
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Tolcapone
Tolkapon bude podáván k posouzení krátkodobých (4 týdnů) účinků na stabilitu plazmy a CSF TTR tetrameru u subjektů s TTR CNS amyloidózou.
Tolkapon je v současné době licencován pro léčbu Parkinsonovy choroby v kombinaci s levodopou/karbidopou.
Je to produkt s okamžitým uvolňováním a v současnosti se používá buď v dávce 100 mg nebo 200 mg třikrát denně během bdění.
Během této zkoušky budou účastníci užívat 100 mg po dobu 14 dnů a poté 200 mg po dobu 14 dnů.
|
Tolkapon bude účastníkům podáván v dávce 300 mg/den (100 mg TID) orálně po dobu 14 dnů a poté 600 mg/den (200 mg TID) perorálně účastníkům po dobu 14 dnů (přibližně 5 hodin od sebe).
Účastníci zahájí dávku 200 mg TID po odběru krve 14. den.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna stabilizace TTR v plazmě
Časové okno: předléčení (den 0) a den 28
|
Stabilizace TTR bude měřena ve vzorcích plazmy od každého účastníka před první dávkou studovaného léčiva a 2 hodiny po poslední dávce 100 mg studovaného léčiva.
|
předléčení (den 0) a den 28
|
|
Změna stabilizace CSF TTR
Časové okno: předléčení (den 0) a den 28
|
Stabilizace TTR bude měřena ve vzorcích CSF získaných od každého účastníka před první dávkou studovaného léku a 2 hodiny po poslední dávce 200 mg.
|
předléčení (den 0) a den 28
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny stabilizace plazmového TTR
Časové okno: předléčení (den 0) a den 14
|
Stabilizace TTR bude měřena ve vzorcích plazmy od každého účastníka před první dávkou studovaného léčiva a 2 hodiny po 14. dni po dávce studovaného léčiva.
|
předléčení (den 0) a den 14
|
|
Změny stabilizace plazmového TTR
Časové okno: Den 14 a den 28
|
Stabilizace TTR bude měřena ve vzorcích plazmy od každého účastníka 2 hodiny po 14. dni studijní dávky léku a 2 hodiny po 28denní studijní dávce
|
Den 14 a den 28
|
|
Koncentrace tolkaponu v CSF
Časové okno: Den 14
|
Koncentrace tolkaponu bude měřena v CSF 14. den před zahájením dávkování 200 mg TID.
|
Den 14
|
|
Koncentrace tolkaponu v CSF
Časové okno: Den 28
|
Koncentrace tolkaponu bude měřena v CSF 28. den 2 hodiny po podání dávky
|
Den 28
|
|
Koncentrace tolkaponu v séru
Časové okno: Den 14
|
Koncentrace tolkaponu bude měřena v séru 14. den před zahájením dávkování 200 mg TID
|
Den 14
|
|
Koncentrace tolkaponu v séru
Časové okno: Den 28
|
Koncentrace tolkaponu bude měřena v séru 28. den 2 hodiny po poslední dávce
|
Den 28
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- H-37757
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .