Effets à court terme de TOLCAPONE sur la stabilité de la transthyrétine chez les sujets atteints d'amylose leptoméningée à TTR (ATTR)
Une étude ouverte d'investigateur pour évaluer les effets à court terme (4 semaines) de TOLCAPONE sur la stabilité de la transthyrétine chez des sujets atteints d'amylose leptoméningée à TTR (ATTR) avec et sans manifestations du SNC
Le but de cette étude est de déterminer si le tolcapone passe du flux sanguin au liquide entourant le cerveau et stabilise la protéine qui fabrique l'amyloïde leptoméningée. Le tolcapone est un médicament générique disponible dans le commerce qui traite la maladie de Parkinson.
L'investigateur prévoit d'évaluer le tolcapone comme traitement de l'ATTR (transthyrétine amylose), une maladie génétique rare causant souvent la mort dans les 5 à 15 ans suivant le diagnostic. L'ATTR se caractérise par le dépôt d'une protéine mal repliée connue sous le nom d'amyloïde, dans un ou plusieurs systèmes organiques (y compris les systèmes nerveux périphérique et autonome, le cœur, le cerveau et les yeux). L'âge auquel les symptômes commencent à se développer varie considérablement entre 20 et 70 ans. L'ATTR est progressif et certaines variantes peuvent avoir une issue fatale quelques années après la présentation. Les options de traitement comprennent des soins de soutien et symptomatiques qui peuvent ralentir ou arrêter le déclin progressif de l'état fonctionnel mais ne modifient pas le processus pathologique. La greffe de foie peut être réalisée chez certains patients, mais elle est limitée par l'apport d'organes, nécessite une immunosuppression à vie et peut être compliquée par un dépôt amyloïde cardiaque et nerveux progressif. Il est important de noter que la greffe de foie ne modifie pas l'évolution naturelle de la maladie amyloïde du système nerveux central. À ce jour, aucun traitement pour l'ATTR ne pénètre dans le SNC.
À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement approuvé par la FDA pour l'amylose ATTR aux États-Unis. En Europe, Tafamidis est approuvé pour le traitement de la polyneuropathie ATTR de stade 1 depuis 2012. Le tafamidis et le tolcapone se lient au site de liaison de la thyroxine du TTR (avec différentes interactions médicament-transthyrétine) et, ce faisant, stabilisent la forme tétramérique du TTR, empêchant la dissociation et la formation de fibrilles amyloïdes activité de TOLCAPONE dans la maladie médiée par le TTR.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude est conçue comme une preuve de concept clinique évaluant si TOLCAPONE est capable de stabiliser le TTR tétramérique (transthyrétine) dans le plasma et le LCR de patients symptomatiques ou asymptomatiques atteints d'ATTR leptoméningée. De plus, l'étude déterminera les concentrations plasmatiques et dans le LCR de TOLCAPONE nécessaires pour induire une stabilisation maximale du TTR à travers différentes variantes du TTR (mutations du TTR).
L'étude sera réalisée dans deux populations de sujets différentes, définies par le variant TTR exprimé :
- TTR mutant (jusqu'à 10 sujets) : patient TTR leptoméningé symptomatique présentant des mutations leptoméningées documentées du gène TTR.
- TTR mutant (sujets restants jusqu'à 10) : patient TTR leptoméningé asymptomatique présentant une mutation leptoméningée documentée du gène TTR.
La stabilité des tétramères TTR dans les échantillons de plasma et de LCR sera déterminée par la méthodologie de dénaturation induite par l'urée.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02118
- Amyloidosis Center, Boston Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Génotypage du variant TTR
- Manifestation documentée du SNC ou expression d'un variant de TTR avec potentiel leptoméningé
Critère d'exclusion:
- Patients incapables de fournir un consentement éclairé
- Contre-indication au Tolcapone
- Une mesure ALT ou AST > 2 fois la LSN (limite supérieure de la normale)
- Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≤ 25 ml/min/1.72M2
- Traitement avec un stabilisateur de protéine tétramère TTR connu au cours des 2 dernières semaines
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Tolcapone
La tolcapone sera administrée pour évaluer les effets à court terme (4 semaines) sur la stabilité du tétramère TTR plasmatique et du LCR chez les sujets atteints d'amylose TTR du SNC.
Le tolcapone est actuellement homologué pour le traitement de la maladie de Parkinson en association avec la lévodopa/carbidopa.
C'est un produit à libération immédiate et est actuellement utilisé à 100 mg ou 200 mg trois fois par jour pendant les heures d'éveil.
Au cours de cet essai, les participants prendront 100 mg pendant 14 jours, puis 200 mg pendant 14 jours.
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La tolcapone sera administrée à raison de 300 mg/jour (100 mg TID) par voie orale aux participants pendant 14 jours, puis de 600 mg/jour (200 mg TID) par voie orale aux participants pendant 14 jours (à environ 5 heures d'intervalle).
Les participants commenceront 200mg TID après la collecte de sang le jour 14.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la stabilisation du TTR plasmatique
Délai: prétraitement (jour 0) et jour 28
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La stabilisation du TTR sera mesurée dans des échantillons de plasma de chaque participant avant la première dose du médicament à l'étude et 2 heures après la dernière dose de 100 mg du médicament à l'étude.
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prétraitement (jour 0) et jour 28
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Modification de la stabilisation du LCR TTR
Délai: prétraitement (jour 0) et jour 28
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La stabilisation du TTR sera mesurée dans des échantillons de LCR obtenus de chaque participant avant la première dose du médicament à l'étude et 2 heures après la dernière dose de 200 mg.
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prétraitement (jour 0) et jour 28
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications de la stabilisation du TTR plasmatique
Délai: prétraitement (jour 0) et jour 14
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La stabilisation du TTR sera mesurée dans des échantillons de plasma de chaque participant avant la première dose du médicament à l'étude et 2 heures après la dose du médicament à l'étude au jour 14.
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prétraitement (jour 0) et jour 14
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Modifications de la stabilisation du TTR plasmatique
Délai: Jour 14 et Jour 28
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La stabilisation du TTR sera mesurée dans des échantillons de plasma de chaque participant 2 heures après la dose de médicament à l'étude au jour 14 et 2 heures après la dose d'étude à 28 jours
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Jour 14 et Jour 28
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Concentration de tolcapone dans le LCR
Délai: Jour 14
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La concentration de tolcapone sera mesurée dans le LCR au jour 14 avant de commencer le dosage de 200 mg TID.
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Jour 14
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Concentration de tolcapone dans le LCR
Délai: Jour 28
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La concentration de tolcapone sera mesurée dans le LCR au jour 28 2 heures après la dose
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Jour 28
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Concentration de tolcapone dans le sérum
Délai: Jour 14
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La concentration de tolcapone sera mesurée dans le sérum au jour 14 avant de commencer l'administration de 200 mg TID
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Jour 14
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Concentration de tolcapone dans le sérum
Délai: Jour 28
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La concentration de tolcapone sera mesurée dans le sérum au jour 28 2 heures après la dernière dose
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Jour 28
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- H-37757
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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