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Kurzfristige Auswirkungen von TOLCAPONE auf die Transthyretin-Stabilität bei Patienten mit leptomeningealer TTR-Amyloidose (ATTR)

12. Juni 2019 aktualisiert von: John L. Berk, Boston University

Eine offene Untersuchungsstudie zur Bewertung der kurzfristigen (4 Wochen) Auswirkungen von TOLCAPONE auf die Transthyretin-Stabilität bei Patienten mit leptomeningealer TTR-Amyloidose (ATTR) mit und ohne ZNS-Manifestationen

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob Tolcapone aus dem Blutstrom in die Gehirnflüssigkeit übergeht und das Protein stabilisiert, das leptomeningeales Amyloid bildet. Tolcapone ist ein im Handel erhältliches Generikum zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Der Prüfarzt plant, Tolcapone als Behandlung für ATTR (Transthyretin-Amyloidose) zu evaluieren, eine seltene genetische Erkrankung, die oft innerhalb von 5-15 Jahren nach der Diagnose zum Tod führt. ATTR ist gekennzeichnet durch die Ablagerung von fehlgefaltetem Protein, bekannt als Amyloid, in einem oder mehreren Organsystemen (einschließlich des peripheren und autonomen Nervensystems, des Herzens, des Gehirns und der Augen). Das Alter, in dem sich Symptome entwickeln, variiert stark und reicht von 20 bis 70 Jahren. ATTR ist progressiv und einige Varianten können innerhalb weniger Jahre nach der Präsentation einen tödlichen Ausgang haben. Zu den Behandlungsoptionen gehören unterstützende und symptomatische Behandlungen, die den fortschreitenden Rückgang des Funktionszustands verlangsamen oder stoppen können, aber den pathologischen Prozess nicht verändern. Eine Lebertransplantation kann bei ausgewählten Patienten durchgeführt werden, ist jedoch durch die Organversorgung begrenzt, erfordert eine lebenslange Immunsuppression und kann durch fortschreitende Herz- und Nervenamyloidablagerung kompliziert werden. Wichtig ist, dass eine Lebertransplantation den natürlichen Verlauf der Amyloiderkrankung des zentralen Nervensystems nicht verändert. Bis heute dringt keine Behandlung für ATTR in das ZNS ein.

Derzeit gibt es in den USA keine von der FDA zugelassene Behandlung der ATTR-Amyloidose. In Europa ist Tafamidis seit 2012 zur Behandlung der ATTR-Polyneuropathie im Stadium 1 zugelassen. Tafamidis und Tolcapone binden an die Thyroxin-Bindungsstelle von TTR (mit unterschiedlichen Arzneimittel-Transthyretin-Wechselwirkungen) und stabilisieren dadurch die tetramere Form von TTR, wodurch Dissoziation und Bildung von Amyloidfibrillen verhindert werden. Die vorklinischen und klinischen Daten aus einer Vielzahl experimenteller Systeme unterstützen die Therapie Aktivität von TOLCAPONE bei TTR-vermittelter Erkrankung.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie ist als klinischer Proof-of-Concept konzipiert und bewertet, ob TOLCAPONE in der Lage ist, tetrameres TTR (Transthyretin) im Plasma und Liquor von symptomatischen oder asymptomatischen Patienten mit leptomeningealer ATTR zu stabilisieren. Darüber hinaus wird die Studie die Plasma- und CSF-Konzentrationen von TOLCAPONE bestimmen, die erforderlich sind, um eine maximale Stabilisierung von TTR über verschiedene TTR-Varianten (TTR-Mutationen) hinweg zu induzieren.

Die Studie wird in zwei verschiedenen Probandenpopulationen durchgeführt, die durch die ausgedrückte TTR-Variante definiert werden:

  • TTR-Mutation (bis zu 10 Probanden): Patient mit symptomatischer leptomeningealer TTR mit dokumentierten leptomeningealen Mutationen im TTR-Gen.
  • TTR-Mutation (verbleibende Probanden bis zu 10): asymptomatischer leptomeningealer TTR-Patient mit dokumentierter leptomeningealer Mutation im TTR-Gen.

Die Stabilität der TTR-Tetramere in Plasma- und CSF-Proben wird durch die Methode der harnstoffinduzierten Denaturierung bestimmt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

10

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02118
        • Amyloidosis Center, Boston Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Genotypisierung der TTR-Variante
  • Dokumentierte ZNS-Manifestation oder -Expression einer TTR-Variante mit leptomeningealem Potenzial

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben
  • Kontraindikation für Tolcapon
  • Eine ALT- oder AST-Messung > 2-mal die ULN (Obergrenze des Normalwerts)
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 25 ml/min/1,72 M2
  • Behandlung mit einem bekannten TTR-Tetramer-Proteinstabilisator innerhalb der letzten 2 Wochen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Tolcapon
Tolcapone wird verabreicht, um die kurzfristigen (4 Wochen) Wirkungen auf die Plasma- und CSF-TTR-Tetramer-Stabilität bei Patienten mit TTR-ZNS-Amyloidose zu beurteilen. Tolcapone ist derzeit für die Behandlung der Parkinson-Krankheit in Kombination mit Levodopa/Carbidopa zugelassen. Es ist ein Produkt mit sofortiger Freisetzung und wird derzeit entweder mit 100 mg oder 200 mg dreimal täglich während der Wachstunden verwendet. Während dieser Studie nehmen die Teilnehmer 14 Tage lang 100 mg und dann 14 Tage lang 200 mg ein.
Arzneimittel: Tolcapon
Tolcapone wird den Teilnehmern 14 Tage lang oral mit 300 mg/Tag (100 mg TID) und dann 14 Tage lang (im Abstand von etwa 5 Stunden) 600 mg/Tag (200 mg TID) oral verabreicht. Die Teilnehmer beginnen mit 200 mg TID nach der Blutentnahme an Tag 14.
Andere Namen:
  • Tasmar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Plasma-TTR-Stabilisierung
Zeitfenster: Vorbehandlung (Tag 0) und Tag 28
Die TTR-Stabilisierung wird in Plasmaproben von jedem Teilnehmer vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und 2 Stunden nach der letzten 100-mg-Dosis des Studienmedikaments gemessen.
Vorbehandlung (Tag 0) und Tag 28
Änderung der CSF-TTR-Stabilisierung
Zeitfenster: Vorbehandlung (Tag 0) und Tag 28
Die TTR-Stabilisierung wird in CSF-Proben gemessen, die von jedem Teilnehmer vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und 2 Stunden nach der letzten 200-mg-Dosis entnommen wurden.
Vorbehandlung (Tag 0) und Tag 28

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderungen in der Plasma-TTR-Stabilisierung
Zeitfenster: Vorbehandlung (Tag 0) und Tag 14
Die TTR-Stabilisierung wird in Plasmaproben von jedem Teilnehmer vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und 2 Stunden nach der Dosis des Studienmedikaments an Tag 14 gemessen.
Vorbehandlung (Tag 0) und Tag 14
Änderungen in der Plasma-TTR-Stabilisierung
Zeitfenster: Tag 14 und Tag 28
Die TTR-Stabilisierung wird in Plasmaproben von jedem Teilnehmer 2 Stunden nach der Studiendosis am 14. Tag und 2 Stunden nach der Studiendosis am 28. Tag gemessen
Tag 14 und Tag 28
Tolcaponkonzentration im Liquor
Zeitfenster: Tag 14
Die Tolcapon-Konzentration wird im Liquor an Tag 14 vor Beginn der 200-mg-TID-Dosierung gemessen.
Tag 14
Tolcaponkonzentration im Liquor
Zeitfenster: Tag 28
Die Tolcapon-Konzentration wird im Liquor an Tag 28, 2 Stunden nach der Einnahme, gemessen
Tag 28
Tolcaponkonzentration im Serum
Zeitfenster: Tag 14
Die Tolcapon-Konzentration wird im Serum an Tag 14 vor Beginn der 200-mg-TID-Dosierung gemessen
Tag 14
Tolcaponkonzentration im Serum
Zeitfenster: Tag 28
Die Tolcapon-Konzentration wird im Serum an Tag 28, 2 Stunden nach der letzten Dosis, gemessen
Tag 28

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Boston University

Mitarbeiter

Corino Therapeutics, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

30. Oktober 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

26. April 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

26. April 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Juli 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Juli 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

19. Juli 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. Juni 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Juni 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-37757

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Transthyretin-Amyloidose

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