TOLCAPONE:n lyhytaikaiset vaikutukset transtyretiinin stabiilisuuteen potilailla, joilla on leptomeningeaalinen TTR-amyloidoosi (ATTR)
Avoin tutkijatutkimus TOLCAPONE-valmisteen lyhytaikaisten (4 viikon) vaikutusten arvioimiseksi transtyretiinin stabiilisuuteen potilailla, joilla on leptomeningeaalinen TTR-amyloidoosi (ATTR) keskushermoston ilmentymien kanssa tai ilman
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, kulkeutuuko tolkaponi verenkierrosta aivojen ympärillä olevaan nesteeseen ja stabiloiko leptomeningeaalista amyloidia muodostavaa proteiinia. Tolkaponi on kaupallisesti saatavilla oleva geneerinen lääke, joka hoitaa Parkinsonin tautia.
Tutkija aikoo arvioida tolkaponia ATTR:n (transtyretiiniamyloidoosin) hoitoon, joka on harvinainen geneettinen sairaus, joka usein aiheuttaa kuoleman 5–15 vuoden kuluessa diagnoosista. ATTR:lle on ominaista amyloidina tunnetun väärin laskostuneen proteiinin kerääntyminen yhteen tai useampaan elinjärjestelmään (mukaan lukien ääreishermosto ja autonominen hermosto, sydän, aivot ja silmät). Ikä, jolloin oireet alkavat kehittyä, vaihtelee suuresti 20-70 vuoden välillä. ATTR on progressiivinen, ja jotkin muunnelmat voivat johtaa kohtalokkaaseen lopputulokseen muutaman vuoden sisällä esittelystä. Hoitovaihtoehtoja ovat tuki- ja oireenmukainen hoito, joka voi hidastaa tai pysäyttää toiminnallisen tilan progressiivisen heikkenemisen, mutta ei muuta patologista prosessia. Maksansiirto voidaan suorittaa valituille potilaille, mutta sitä rajoittaa elinten saanti, se vaatii elinikäistä immunosuppressiota ja voi olla monimutkaista etenevän sydämen ja hermon amyloidin kertymisen vuoksi. Tärkeää on, että maksansiirto ei muuta keskushermoston amyloiditaudin luonnollista kulkua. Tähän mennessä mikään ATTR-hoito ei läpäise keskushermostoa.
Tällä hetkellä Yhdysvalloissa ei ole FDA:n hyväksymää hoitoa ATTR-amyloidoosiin. Euroopassa Tafamidis on hyväksytty vaiheen 1 ATTR-polyneuropatian hoitoon vuodesta 2012 lähtien. Tafamidis ja tolkaponi sitoutuvat TTR:n tyroksiinin sitoutumiskohtaan (erilaisilla lääke-transtyretiini-interaktioilla) ja stabiloivat siten TTR:n tetrameerisen muodon, mikä estää dissosiaatiota ja amyloidifibrillien muodostumista. Prekliiniset ja kliiniset tiedot useista koejärjestelmistä tukevat terapeuttista käyttöä. TOLCAPONE:n aktiivisuus TTR-välitteisessä taudissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus on suunniteltu konseptin kliiniseksi todisteeksi, jolla arvioidaan, pystyykö TOLCAPONE stabiloimaan tetrameerisen TTR:n (Transtyretiini) oireellisten tai oireettomien potilaiden, joilla on leptomeningeaalinen ATTR, plasmassa ja CSF:ssä. Lisäksi tutkimuksessa määritetään TOLCAPONEen plasma- ja CSF-pitoisuudet, jotka tarvitaan indusoimaan TTR:n maksimaalinen stabilointi eri TTR-varianttien (TTR-mutaatioiden) välillä.
Tutkimus suoritetaan kahdella eri tutkimushenkilöpopulaatiolla, jotka määritellään ilmaistun TTR-variantin mukaan:
- Mutantti TTR (enintään 10 koehenkilöä): oireinen leptomeningeaalinen TTR-potilas, jolla on dokumentoituja leptomeningeaalisia mutaatioita TTR-geenissä.
- Mutantti TTR (muita koehenkilöitä enintään 10): oireeton leptomeningeaalinen TTR-potilas, jolla on mikä tahansa dokumentoitu leptomeningeaalinen mutaatio TTR-geenissä.
TTR-tetrameerien stabiilisuus plasma- ja CSF-näytteissä määritetään urean aiheuttaman denaturaatiomenetelmän avulla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02118
- Amyloidosis Center, Boston Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Variantin TTR genotyypitys
- Dokumentoitu keskushermoston ilmentymä tai muunnelman TTR:n ilmentyminen leptomeningeaalisella potentiaalilla
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka eivät pysty antamaan tietoista suostumusta
- Tolkaponin vasta-aihe
- ALT- tai AST-mittaus > 2 kertaa ULN (normaalin yläraja)
- Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≤ 25 ml/min/1,72 M2
- Hoito tunnetulla TTR-tetrameeriproteiinin stabilointiaineella viimeisen 2 viikon aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tolkaponi
Tolkaponia annetaan lyhytaikaisten (4 viikkoa) vaikutusten arvioimiseksi plasman ja CSF:n TTR-tetrameerin stabiilisuuteen potilailla, joilla on TTR-keskushermoston amyloidoosi.
Tolkaponilla on tällä hetkellä lupa Parkinsonin taudin hoitoon yhdessä levodopan/karbidopan kanssa.
Se on välittömästi vapautuva tuote, ja sitä käytetään tällä hetkellä joko 100 mg tai 200 mg kolme kertaa päivässä valveillaoloaikana.
Tämän kokeen aikana osallistujat ottavat 100 mg 14 päivän ajan ja sitten 200 mg 14 päivän ajan.
|
Tolkaponia annetaan 300 mg/vrk (100 mg TID) suun kautta osallistujille 14 päivän ajan ja sitten 600 mg/päivä (200 mg TID) suun kautta osallistujille 14 päivän ajan (noin 5 tunnin välein).
Osallistujat aloittavat 200 mg TID verenoton jälkeen päivänä 14.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos plasman TTR:n stabilisaatiossa
Aikaikkuna: esikäsittely (päivä 0) ja päivä 28
|
TTR:n stabiloituminen mitataan plasmanäytteistä jokaiselta osallistujalta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 2 tuntia viimeisen 100 mg:n tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
|
esikäsittely (päivä 0) ja päivä 28
|
|
Muutos CSF TTR:n stabilisaatiossa
Aikaikkuna: esikäsittely (päivä 0) ja päivä 28
|
TTR:n stabiloituminen mitataan CSF-näytteistä, jotka on otettu jokaiselta osallistujalta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 2 tuntia viimeisen 200 mg:n annoksen jälkeen.
|
esikäsittely (päivä 0) ja päivä 28
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset plasman TTR:n stabilisaatiossa
Aikaikkuna: esikäsittely (päivä 0) ja päivä 14
|
TTR:n stabiloituminen mitataan plasmanäytteistä jokaiselta osallistujalta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 2 tuntia 14. päivän tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
|
esikäsittely (päivä 0) ja päivä 14
|
|
Muutokset plasman TTR:n stabilisaatiossa
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
TTR:n stabiloituminen mitataan plasmanäytteistä jokaiselta osallistujalta 2 tuntia 14. päivän tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja 2 tuntia 28 päivän tutkimusannoksen jälkeen.
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
|
Tolkaponin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä
Aikaikkuna: Päivä 14
|
Tolkaponipitoisuus mitataan aivo-selkäydinnesteessä 14. päivänä ennen 200 mg TID-annostuksen aloittamista.
|
Päivä 14
|
|
Tolkaponin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Tolkaponipitoisuus mitataan CSF:ssä päivänä 28 2 tuntia annoksen jälkeen
|
Päivä 28
|
|
Tolkaponin pitoisuus seerumissa
Aikaikkuna: Päivä 14
|
Tolkaponipitoisuus mitataan seerumista 14. päivänä ennen 200 mg TID-annostuksen aloittamista
|
Päivä 14
|
|
Tolkaponin pitoisuus seerumissa
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Tolkaponipitoisuus mitataan seerumissa 28. päivänä 2 tuntia viimeisen annoksen jälkeen
|
Päivä 28
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- H-37757
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .