Kortetermijneffecten van TOLCAPONE op de stabiliteit van transthyretine bij proefpersonen met leptomeningeale TTR-amyloïdose (ATTR)
Een open-label onderzoek door onderzoekers om de kortetermijneffecten (4 weken) van TOLCAPONE op de stabiliteit van transthyretine te evalueren bij proefpersonen met leptomeningeale TTR-amyloïdose (ATTR) met en zonder CZS-manifestaties
Het doel van deze studie is om te bepalen of tolcapon vanuit de bloedbaan in de vloeistof rond de hersenen terechtkomt en het eiwit stabiliseert dat leptomeningeaal amyloïde maakt. Tolcapon is een in de handel verkrijgbaar generiek geneesmiddel dat de ziekte van Parkinson behandelt.
De onderzoeker is van plan tolcapon te evalueren als behandeling voor ATTR (Transthyretin Amyloidosis), een zeldzame genetische ziekte die vaak binnen 5-15 jaar na de diagnose tot de dood leidt. ATTR wordt gekenmerkt door afzetting van verkeerd gevouwen eiwit, bekend als amyloïde, in een of meer orgaansystemen (waaronder het perifere en autonome zenuwstelsel, het hart, de hersenen en de ogen). De leeftijd waarop de symptomen zich beginnen te ontwikkelen varieert sterk, variërend van 20 tot 70 jaar oud. ATTR is progressief en sommige varianten kunnen binnen een paar jaar na presentatie een fatale afloop hebben. Behandelingsopties omvatten ondersteunende en symptomatische zorg die de progressieve achteruitgang van de functionele toestand kan vertragen of stoppen, maar het pathologische proces niet verandert. Levertransplantatie kan bij geselecteerde patiënten worden uitgevoerd, maar wordt beperkt door orgaantoevoer, vereist levenslange immunosuppressie en kan gecompliceerd worden door progressieve afzetting van amyloïde in hart en zenuwen. Belangrijk is dat levertransplantatie het natuurlijke beloop van de amyloïdziekte van het centrale zenuwstelsel niet verandert. Tot op heden is er geen behandeling voor ATTR die het CZS binnendringt.
Momenteel is er geen door de FDA goedgekeurde behandeling voor ATTR-amyloïdose in de VS. In Europa is Tafamidis sinds 2012 goedgekeurd voor de behandeling van stadium 1 ATTR-polyneuropathie. Tafamidis en tolcapon binden zich aan de thyroxinebindingsplaats van TTR (met verschillende geneesmiddel-transthyretine-interacties) en stabiliseren zo de tetramere vorm van TTR, waardoor dissociatie en amyloïde fibrilvorming worden voorkomen. De preklinische en klinische gegevens van een verscheidenheid aan experimentele systemen ondersteunen de therapeutische werking. activiteit van TOLCAPONE bij TTR-gemedieerde ziekte.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze studie is opgezet als een klinische proof-of-concept die evalueert of TOLCAPONE in staat is om tetramere TTR (Transthyretin) in het plasma en CSF van symptomatische of asymptomatische patiënten met leptomeningeale ATTR te stabiliseren. Bovendien zal de studie de plasma- en CSF-concentraties van TOLCAPONE bepalen die nodig zijn om maximale stabilisatie van TTR over verschillende TTR-varianten (TTR-mutaties) te induceren.
De studie zal worden uitgevoerd in twee verschillende populaties van proefpersonen, gedefinieerd door de uitgedrukte TTR-variant:
- Mutant TTR (maximaal 10 proefpersonen): symptomatische leptomeningeale TTR-patiënt met gedocumenteerde leptomeningeale mutaties in het TTR-gen.
- Mutant TTR (overige personen tot 10): asymptomatische leptomeningeale TTR-patiënt met een gedocumenteerde leptomeningeale mutatie in het TTR-gen.
De stabiliteit van TTR-tetrameren in plasma- en CSF-stalen zal bepaald worden door middel van ureum-geïnduceerde denaturatiemethodiek.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02118
- Amyloidosis Center, Boston Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Genotypering van variant TTR
- Gedocumenteerde CZS-manifestatie of expressie van variant TTR met leptomeningeaal potentieel
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven
- Contra-indicatie voor tolcapon
- Een ALT- of AST-meting > 2 keer de ULN (Upper Limit of Normal)
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤ 25 ml/min/1,72 M2
- Behandeling met een bekende TTR-tetrameereiwitstabilisator in de afgelopen 2 weken
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Tolcapon
Tolcapon zal worden toegediend om de kortetermijneffecten (4 weken) op plasma- en CSF TTR-tetrameerstabiliteit te beoordelen bij proefpersonen met TTR CZS-amyloïdose.
Tolcapon is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson in combinatie met levodopa/carbidopa.
Het is een product met onmiddellijke afgifte en wordt momenteel gebruikt in 100 mg of 200 mg driemaal daags tijdens de nachtelijke uren.
Tijdens deze proef nemen de deelnemers 100 mg gedurende 14 dagen en vervolgens 200 mg gedurende 14 dagen.
|
Tolcapon zal 300 mg/dag (100 mg driemaal daags) oraal aan de deelnemers worden toegediend gedurende 14 dagen en vervolgens 600 mg/dag (200 mg driemaal daags) oraal aan de deelnemers gedurende 14 dagen (met een tussenpoos van ongeveer 5 uur).
Deelnemers beginnen met 200 mg driemaal daags na bloedafname op dag 14.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in plasma TTR-stabilisatie
Tijdsspanne: voorbehandeling (dag 0) en dag 28
|
TTR-stabilisatie zal worden gemeten in plasmamonsters van elke deelnemer vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en 2 uur na de laatste dosis van 100 mg onderzoeksgeneesmiddel.
|
voorbehandeling (dag 0) en dag 28
|
|
Verandering in CSF TTR-stabilisatie
Tijdsspanne: voorbehandeling (dag 0) en dag 28
|
TTR-stabilisatie zal worden gemeten in CSF-monsters die van elke deelnemer zijn verkregen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en 2 uur na de laatste dosis van 200 mg.
|
voorbehandeling (dag 0) en dag 28
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in plasma TTR-stabilisatie
Tijdsspanne: voorbehandeling (dag 0) en dag 14
|
TTR-stabilisatie zal worden gemeten in plasmamonsters van elke deelnemer vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en 2 uur na de dosis van dag 14 van het onderzoeksgeneesmiddel.
|
voorbehandeling (dag 0) en dag 14
|
|
Veranderingen in plasma TTR-stabilisatie
Tijdsspanne: Dag 14 en Dag 28
|
TTR-stabilisatie wordt gemeten in plasmamonsters van elke deelnemer 2 uur na de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel van dag 14 en 2 uur na de studiedosis van 28 dagen
|
Dag 14 en Dag 28
|
|
Tolcaponconcentratie in CSF
Tijdsspanne: Dag 14
|
De tolcaponconcentratie zal worden gemeten in CSF op dag 14 voorafgaand aan het starten van een driemaal daagse dosering van 200 mg.
|
Dag 14
|
|
Tolcaponconcentratie in CSF
Tijdsspanne: Dag 28
|
De tolcaponconcentratie wordt gemeten in CSF op dag 28, 2 uur na de dosis
|
Dag 28
|
|
Tolcaponconcentratie in serum
Tijdsspanne: Dag 14
|
De tolcaponconcentratie zal in serum worden gemeten op dag 14 voorafgaand aan de start van de dosering van 200 mg driemaal daags
|
Dag 14
|
|
Tolcaponconcentratie in serum
Tijdsspanne: Dag 28
|
De tolcaponconcentratie wordt in serum gemeten op dag 28, 2 uur na de laatste dosis
|
Dag 28
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- H-37757
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .