Efeitos de curto prazo de TOLCAPONE na estabilidade da transtirretina em indivíduos com amiloidose TTR leptomeníngea (ATTR)
Um estudo de investigação aberto para avaliar os efeitos de curto prazo (4 semanas) de TOLCAPONE na estabilidade da transtirretina em indivíduos com amiloidose leptomeníngea TTR (ATTR) com e sem manifestações do SNC
O objetivo deste estudo é determinar se o Tolcapone passa da corrente sanguínea para o fluido ao redor do cérebro e estabiliza a proteína que produz o amiloide leptomeníngeo. Tolcapone é um medicamento genérico disponível comercialmente que trata a doença de Parkinson.
O investigador planeja avaliar o tolcapone como um tratamento para ATTR (amiloidose transtirretina), uma doença genética rara que geralmente causa a morte dentro de 5 a 15 anos após o diagnóstico. A ATTR é caracterizada pela deposição de proteína mal dobrada conhecida como amiloide, em um ou mais sistemas de órgãos (incluindo os sistemas nervoso periférico e autônomo, o coração, o cérebro e os olhos). A idade em que os sintomas começam a se desenvolver varia muito, variando entre 20 e 70 anos. A ATTR é progressiva e algumas variantes podem ter um desfecho fatal poucos anos após a apresentação. As opções de tratamento incluem cuidados de suporte e sintomáticos que podem retardar ou interromper o declínio progressivo do estado funcional, mas não alteram o processo patológico. O transplante de fígado pode ser realizado em pacientes selecionados, mas é limitado pelo suprimento de órgãos, requer imunossupressão vitalícia e pode ser complicado pela deposição progressiva de amiloide no coração e nos nervos. É importante ressaltar que o transplante de fígado não altera o curso natural da doença amiloide do sistema nervoso central. Até o momento, nenhum tratamento para ATTR penetra no SNC.
Atualmente, não há tratamento aprovado pela FDA para amiloidose ATTR nos EUA. Na Europa, o Tafamidis foi aprovado para o tratamento da polineuropatia ATTR de estágio 1 desde 2012. Tafamidis e Tolcapona ligam-se ao local de ligação da tiroxina da TTR (com diferentes interações droga-transtirretina) e, ao fazê-lo, estabilizam a forma tetramérica da TTR, evitando a dissociação e a formação de fibrilas amiloides. atividade de TOLCAPONE na doença mediada por TTR.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo foi concebido como uma prova de conceito clínico avaliando se TOLCAPONE é capaz de estabilizar a TTR tetramérica (transtirretina) no plasma e no LCR de pacientes sintomáticos ou assintomáticos com ATTR leptomeníngea. Além disso, o estudo determinará as concentrações de TOLCAPONE no plasma e no LCR necessárias para induzir a estabilização máxima de TTR em diferentes variantes de TTR (mutações TTR).
O estudo será realizado em duas populações diferentes de indivíduos, definidos pela variante TTR expressa:
- TTR mutante (até 10 indivíduos): paciente sintomático com TTR leptomeníngea com qualquer mutação leptomeníngea documentada no gene TTR.
- TTR mutante (sujeitos restantes até 10): paciente com TTR leptomeníngea assintomático com qualquer mutação leptomeníngea documentada no gene TTR.
A estabilidade dos tetrâmeros de TTR em amostras de plasma e LCR será determinada pela metodologia de desnaturação induzida por ureia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Amyloidosis Center, Boston Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Genotipagem da variante TTR
- Manifestação documentada do SNC ou expressão da variante TTR com potencial leptomeníngeo
Critério de exclusão:
- Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado
- Contraindicação de Tolcapona
- Uma medição ALT ou AST > 2 vezes o LSN (Limite Superior do Normal)
- Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 25 ml/min/1,72M2
- Tratamento com um estabilizador de proteína tetrâmero TTR conhecido nas últimas 2 semanas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tolcapona
Tolcapone será administrado para avaliar os efeitos de curto prazo (4 semanas) no plasma e na estabilidade do tetrâmero TTR do CSF em indivíduos com amiloidose TTR do SNC.
Tolcapone está atualmente licenciado para o tratamento da doença de Parkinson em combinação com levodopa/carbidopa.
É um produto de liberação imediata e atualmente é usado em 100 mg ou 200 mg três vezes ao dia durante as horas de vigília.
Durante este teste, os participantes tomarão 100 mg por 14 dias e, em seguida, 200 mg por 14 dias.
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Tolcapone será administrado a 300 mg/dia (100 mg TID) por via oral aos participantes durante 14 dias e depois 600 mg/dia (200 mg TID) por via oral aos participantes durante 14 dias (aproximadamente 5 horas de intervalo).
Os participantes iniciarão 200 mg TID após a coleta de sangue no dia 14.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na estabilização plasmática de TTR
Prazo: pré-tratamento (dia 0) e dia 28
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A estabilização da TTR será medida em amostras de plasma de cada participante antes da primeira dose do medicamento do estudo e 2 horas após a última dose de 100 mg do medicamento do estudo.
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pré-tratamento (dia 0) e dia 28
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Mudança na estabilização do LCR TTR
Prazo: pré-tratamento (dia 0) e dia 28
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A estabilização do TTR será medida em amostras de CSF obtidas de cada participante antes da primeira dose do medicamento do estudo e 2 horas após a última dose de 200 mg.
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pré-tratamento (dia 0) e dia 28
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações na estabilização plasmática de TTR
Prazo: pré-tratamento (dia 0) e dia 14
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A estabilização do TTR será medida em amostras de plasma de cada participante antes da primeira dose do medicamento do estudo e 2 horas após a dose do medicamento do estudo do dia 14.
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pré-tratamento (dia 0) e dia 14
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Alterações na estabilização plasmática de TTR
Prazo: Dia 14 e Dia 28
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A estabilização de TTR será medida em amostras de plasma de cada participante 2 horas após a dose do medicamento do estudo do dia 14 e 2 horas após a dose do estudo de 28 dias
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Dia 14 e Dia 28
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Concentração de tolcapona no LCR
Prazo: Dia 14
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A concentração de tolcapona será medida no LCR no dia 14 antes de iniciar a dosagem de 200 mg TID.
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Dia 14
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Concentração de tolcapona no LCR
Prazo: Dia 28
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A concentração de tolcapone será medida no LCR no Dia 28 2 horas após a dose
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Dia 28
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Concentração de tolcapona no soro
Prazo: Dia 14
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A concentração de tolcapone será medida no soro no Dia 14 antes de iniciar a dosagem de 200 mg TID
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Dia 14
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Concentração de tolcapona no soro
Prazo: Dia 28
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A concentração de tolcapona será medida no soro no dia 28, 2 horas após a última dose
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Dia 28
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- H-37757
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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