Efectos a corto plazo de TOLCAPONE sobre la estabilidad de la transtiretina en sujetos con amiloidosis TTR leptomeníngea (ATTR)
Un estudio de investigador abierto para evaluar los efectos a corto plazo (4 semanas) de TOLCAPONE en la estabilidad de la transtiretina en sujetos con amiloidosis leptomeníngea TTR (ATTR) con y sin manifestaciones en el SNC
El propósito de este estudio es determinar si la tolcapona pasa del torrente sanguíneo al líquido que rodea el cerebro y estabiliza la proteína que produce el amiloide leptomeníngeo. La tolcapona es un medicamento genérico comercialmente disponible que trata la enfermedad de Parkinson.
El investigador planea evaluar la tolcapona como tratamiento para la ATTR (amiloidosis por transtiretina), una enfermedad genética rara que a menudo causa la muerte dentro de los 5 a 15 años posteriores al diagnóstico. ATTR se caracteriza por el depósito de una proteína mal plegada conocida como amiloide, en uno o más sistemas de órganos (incluidos los sistemas nerviosos periférico y autónomo, el corazón, el cerebro y los ojos). La edad a la que comienzan a desarrollarse los síntomas varía ampliamente, oscilando entre los 20 y los 70 años. La ATTR es progresiva y algunas variantes pueden tener un desenlace fatal a los pocos años de su presentación. Las opciones de tratamiento incluyen cuidados de apoyo y sintomáticos que pueden retardar o detener el deterioro progresivo del estado funcional pero que no alteran el proceso patológico. El trasplante de hígado se puede realizar en pacientes seleccionados, pero está limitado por el suministro de órganos, requiere inmunosupresión de por vida y puede complicarse por el depósito progresivo de amiloide en el corazón y los nervios. Es importante destacar que el trasplante de hígado no altera el curso natural de la enfermedad amiloide del sistema nervioso central. Hasta la fecha, ningún tratamiento para la ATTR penetra en el SNC.
En la actualidad, no existe un tratamiento aprobado por la FDA para la amiloidosis ATTR en los EE. UU. En Europa, Tafamidis ha sido aprobado para el tratamiento de la polineuropatía ATTR en estadio 1 desde 2012. Tafamidis y Tolcapone se unen al sitio de unión de tiroxina de TTR (con diferentes interacciones entre el fármaco y la transtiretina) y, al hacerlo, estabilizan la forma tetramérica de TTR, evitando la disociación y la formación de fibrillas de amiloide. Los datos preclínicos y clínicos de una variedad de sistemas experimentales respaldan la terapia actividad de TOLCAPONE en enfermedad mediada por TTR.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio está diseñado como una prueba de concepto clínica que evalúa si TOLCAPONE es capaz de estabilizar la TTR tetramérica (transtiretina) en el plasma y el LCR de pacientes sintomáticos o asintomáticos con ATTR leptomeníngea. Además, el estudio determinará las concentraciones de TOLCAPONE en plasma y LCR necesarias para inducir la estabilización máxima de TTR en diferentes variantes de TTR (mutaciones de TTR).
El estudio se llevará a cabo en dos poblaciones diferentes de sujetos, definidas por la variante TTR expresada:
- TTR mutante (hasta 10 sujetos): paciente con TTR leptomeníngea sintomática con cualquier mutación leptomeníngea documentada en el gen TTR.
- TTR mutante (sujetos restantes hasta 10): paciente TTR leptomeníngeo asintomático con alguna mutación leptomeníngea documentada en el gen TTR.
La estabilidad de los tetrámeros TTR en muestras de plasma y LCR se determinará mediante la metodología de desnaturalización inducida por urea.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Amyloidosis Center, Boston Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Genotipado de la variante TTR
- Manifestación documentada del SNC o expresión de TTR variante con potencial leptomeníngeo
Criterio de exclusión:
- Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado
- Contraindicación de tolcapone
- Una medición de ALT o AST > 2 veces el ULN (límite superior de lo normal)
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 25 ml/min/1,72 M2
- Tratamiento con un estabilizador de proteína de tetrámero TTR conocido en las últimas 2 semanas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tolcapona
Se administrará tolcapone para evaluar los efectos a corto plazo (4 semanas) sobre la estabilidad del tetrámero TTR en plasma y LCR en sujetos con amiloidosis del SNC TTR.
Tolcapone está autorizado actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en combinación con levodopa/carbidopa.
Es un producto de liberación inmediata y actualmente se usa en dosis de 100 mg o 200 mg tres veces al día durante las horas de vigilia.
Durante este ensayo, los participantes tomarán 100 mg durante 14 días y luego 200 mg durante 14 días.
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Tolcapone se administrará a 300 mg/día (100 mg TID) por vía oral a los participantes durante 14 días y luego a 600 mg/día (200 mg TID) por vía oral a los participantes durante 14 días (aproximadamente con 5 horas de diferencia).
Los participantes iniciarán 200 mg TID después de la extracción de sangre el día 14.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la estabilización TTR del plasma
Periodo de tiempo: pretratamiento (Día 0) y Día 28
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La estabilización de TTR se medirá en muestras de plasma de cada participante antes de la primera dosis del fármaco del estudio y 2 horas después de la última dosis de 100 mg del fármaco del estudio.
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pretratamiento (Día 0) y Día 28
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Cambio en la estabilización de LCR TTR
Periodo de tiempo: pretratamiento (Día 0) y Día 28
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La estabilización de TTR se medirá en muestras de LCR obtenidas de cada participante antes de la primera dosis del fármaco del estudio y 2 horas después de la última dosis de 200 mg.
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pretratamiento (Día 0) y Día 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en la estabilización TTR del plasma
Periodo de tiempo: pretratamiento (Día 0) y Día 14
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La estabilización de TTR se medirá en muestras de plasma de cada participante antes de la primera dosis del fármaco del estudio y 2 horas después de la dosis del fármaco del estudio del día 14.
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pretratamiento (Día 0) y Día 14
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Cambios en la estabilización TTR del plasma
Periodo de tiempo: Día 14 y Día 28
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La estabilización de TTR se medirá en muestras de plasma de cada participante 2 horas después de la dosis del fármaco del estudio del día 14 y 2 horas después de la dosis del estudio del día 28
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Día 14 y Día 28
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Concentración de tolcapona en LCR
Periodo de tiempo: Día 14
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La concentración de tolcapona se medirá en LCR el día 14 antes de comenzar con la dosificación de 200 mg TID.
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Día 14
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Concentración de tolcapona en LCR
Periodo de tiempo: Día 28
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La concentración de tolcapona se medirá en LCR el día 28, 2 horas después de la dosis
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Día 28
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Concentración de tolcapona en suero
Periodo de tiempo: Día 14
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La concentración de tolcapona se medirá en suero el día 14 antes de iniciar la dosificación de 200 mg TID
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Día 14
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Concentración de tolcapona en suero
Periodo de tiempo: Día 28
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La concentración de tolcapona se medirá en suero el día 28, 2 horas después de la última dosis
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Día 28
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John L Berk, MD, The Amyloidosis Center, BUSM
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- H-37757
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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