Studie bezpečnosti a účinnosti Ftortiazinonu při léčbě pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest způsobenými P. Aeruginosa

Kritéria pro zařazení:

• 1. Schopnost porozumět požadavkům účastníků studie, dát písemný souhlas s účastí ve studii (včetně použití a přenosu informací o zdravotním stavu pacienta souvisejících se studií) a implementace postupů stanovených Protokolem studie.

  2. Dostupnost písemného souhlasu pacienta s účastí ve studii dle platné legislativy.

  3. Muži nebo ženy musí být ve věku ≥18 a ≤80 let. 4. Očekává se, že léčba komplikované UTI pacienta bude vyžadovat hospitalizaci a nasazení antibiotické terapie.

  5. Podezřelá nebo zdokumentovaná komplikovaná infekce močových cest, jak je definována níže a podléhající povinné přítomnosti jednoho nebo více rizik spojených s níže uvedenými komplikovanými infekcemi močových cest:

Komplikovaná infekce močových cest (komplikovaná UTI):

• přítomnost alespoň 2 z následujících příznaků nebo symptomů:

• zimnice, třes nebo zvýšení tělesné teploty spojené s horečkou (tělesná teplota 38ºC) (horečka zdokumentovaná lékařem do 24 hodin před screeningem);
• nevolnost nebo zvracení během 24 hodin před screeningem;
• dysurie, časté močení nebo naléhavá potřeba močit;
• bolest v dolní části břicha;

• akutní bolest v boku (vyskytla se během 7 dnů před randomizací) nebo bolest v oblasti žebro-vertebrálního úhlu při fyzikálním vyšetření.

  • leukocyturie ve vzorku moči (přítomnost alespoň jednoho z následujících příznaků):

• pozitivní reakce na leukocytovou esterázu na základě výsledků běžného vyšetření moči;
• počet leukocytů ≥ 10 buněk/mm3 v neodstředěném vzorku moči;

• počet leukocytů ≥ 10 buněk / na HPF v močovém sedimentu. 6. Alespoň jedno z následujících souvisejících rizik: • pravidelná katetrizace močového měchýře nebo přítomnost permanentního katetru močového měchýře, močovodů (stent močovodu), ledvin (nefrostoma) (katétry instalované více než 24 hodin před screeningem by měly být před odběrem odstraněny nebo nahrazeny vzorku moči k analýze a výsevu, pokud odstranění nebo nahrazení není považováno za bezpečné nebo kontraindikované);

  • přítomnost známých funkčních nebo anatomických abnormalit v močovém systému, včetně malformací, neurogenní měchýř, přítomnost reziduálního objemu moči ≥ 100 ml, striktura po operaci a/nebo malformace močového traktu, oddělená drenáž ledviny a/nebo bilaterální nefrostomické trubice ;
  • úplná nebo částečná obstrukční uropatie (např. nefrolitiáza, nádor, fibróza, uretrální striktury, cystolitiáza), u které se očekává, že bude podrobena terapeutické nebo chirurgické léčbě během léčby studovaným léčivem (až do konce terapie);
  • azotemie definovaná jako hladina dusíku močoviny v krvi (BUN) > 20 mg/dl, hladina močoviny v krvi > 42,8 mg/dl nebo sérový kreatinin > 1,4 mg/dl v důsledku známého onemocnění ledvin v anamnéze;

  • chronická retence moči u mužů, např. kvůli dříve diagnostikované benigní hypertrofii prostaty.

    7. Získání počátečního vzorku moči pacienta pro výsev do 24 hodin před randomizací (pacienti mohou být v této studii randomizováni a zahájit léčbu zkoumaným lékem dříve, než se výzkumník dozví o výsledcích počáteční kultivace moči).

    8. Přiměřený předpoklad, že jakékoli instalované močové zařízení (např. nefrostomický katétr, permanentní stenty) bude chirurgicky odstraněno nebo nahrazeno před nebo do 24 hodin od randomizace (dočasné katetry, které byly instalovány více než 24 hodin před screeningem, by měly být odstraněny nebo nahrazeny před odběr vzorku moči pro analýzu a výsev).

    9. Recidivující komplikovaná infekce močových cest do 12 měsíců před studií (přítomnost komplikované infekce močových cest v anamnéze s frekvencí více než dvakrát ročně).

    10. Podezření na infekci způsobenou multirezistentními kmeny P. aeruginosa, neúčinnost předchozí léčby.

    11. Vysoké riziko komplikované UTI způsobené P. aeruginosa (např. pseudomonální komplikovaná UTI v anamnéze, terapie 20 mg a více prednisonem nebo ekvivalentním steroidem a další rizikové faktory, které výzkumník bere v úvahu.

    12. Prognostickou délku života pacienta s účinnou antibiotickou terapií a správnou udržovací léčbou odhaduje výzkumník na minimálně 6 měsíců.

    13. Ženy schopné porodu (tj. není v menopauze a není chirurgicky sterilizována) by měla mít před randomizací negativní výsledek těhotenského testu. Účastníci studie, kteří jsou schopni otěhotnět, nebo sexuální partneři účastníků, kteří jsou schopni porodu, by měli souhlasit s dalším používáním vysoce účinné metody antikoncepce od začátku screeningu do konce studie (lékařská a pedagogická pozorování ) (vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují hormonální implantáty, náplasti, injekční hormony, perorální hormonální antikoncepci, nitroděložní systémy, schválený krční kroužek, předchozí bilaterální ovariektomii, předchozí hysterektomii, předchozí bilaterální podvázání vejcovodů, skutečnou abstinenci od sexuální aktivity (pokud to výzkumník potvrdí) ), nebo vasektomie s partnerem.

    14. Mužští účastníci studie budou muset používat kondomy se spermicidem během pohlavního styku během screeningu až do konce studie v případě možného nebo dokonce existujícího těhotenství sexuálního partnera.

Kritéria vyloučení:

• 1. Přítomnost jakékoli známé nebo suspektní nemoci nebo stavu, které mohou narušit účinnost hodnocení, včetně, ale nejen, následujících:

  • perinefrální absces;
  • kortikomedulární ledvinový absces;
  • jakákoliv anamnéza poranění pánve nebo močového traktu během 30 dnů před studií;
  • polycystické onemocnění ledvin;
  • chronický vezikoureterální reflux;
  • předchozí nebo plánovaná transplantace ledvin;
  • dialyzovaní pacienti, včetně pacientů podstupujících hemodialýzu, peritoneální dialýzu nebo kontinuální venovenózní hemofiltraci (CVVH);
  • předchozí nebo plánovaná cystektomie nebo chirurgický zákrok na kličce ilea;

  • přítomnost známé nebo suspektní infekce, která je způsobena houbami (např. kandidurie) nebo mykobakterie (např. urogenitální tuberkulóza).

    2. Přítomnost suspektní nebo potvrzené akutní bakteriální prostatitidy, orchitidy, epididymitidy nebo chronické bakteriální prostatitidy zjištěné anamnézou a/nebo celkovým lékařským vyšetřením.

    3. Makrogematurie vyžadující jinou léčbu než podání zkoumaného léku nebo odstranění nebo výměnu močového katétru.

    4. Operace na močových cestách do 7 dnů před randomizací nebo operace na močových cestách plánovaná během období studie (kromě chirurgického zákroku nutného k odstranění obstrukce nebo umístění stentu nebo přidržení nefrostomie do konce léčby ( lékařská a pedagogická pozorování).

    5. Renální funkce ve screeningu hodnocená clearance kreatininu jako < 50 ml/min pomocí Cocroft-Gaultova vzorce a hodnoty sérového kreatininu získané v místní laboratoři.

    6. Zdroj infekce diagnostikovaný do 7 dnů před randomizací se známým extrarenálním původem, jako je endokarditida, osteomyelitida, absces, popáleninová infekce močových cest; meningitida nebo zápal plic.

    7. Jakékoli známky sepse, včetně šoku nebo hluboké arteriální hypotenze, která je definována jako STK < 90 mm Hg nebo snížení tlaku o > 40 mm Hg z počáteční úrovně (pokud je známo), nereagující na zátěž tekutinou.

    8. Těhotné nebo kojící ženy. 9. Prokázaný epileptický syndrom vyžadující pokračující léčbu antikonvulzivním lékem, který pacientovi neumožní dodržet léčebný režim dle Protokolu studie. Pacienti s epilepsií v anamnéze nebo ti, kteří dostávají stabilní léčbu (tj. nezměněná terapie po dobu 30 dnů) s dobře kontrolovaným epileptickým syndromem (tj. bez recidivy během posledních 30 dnů) lze zvážit pro přijetí do studie.

    10. Léčba protinádorovými chemoterapeutiky, léčba imunosupresivní terapií při transplantaci nebo léky zabraňující odmítnutí transplantátu do 30 dnů před randomizací.

    11. Známky závažného onemocnění nebo jaterní dysfunkce, včetně potvrzené virové hepatitidy nebo jaterní encefalopatie.

    12. AST nebo ALT > 3 x ULN (horní hranice normy) nebo celkový bilirubin > 1,5 x ULN při screeningu.

    13. Podávání jakéhokoli dlouhodobě působícího systémového antibiotika (tj. s frekvencí méně než jednou denně) po dobu kratší než 12 hodin před randomizací.

Mohou však být zahrnuti následující pacienti:

• kteří dostávali antimikrobiální léčbu déle než 24 hodin a nereagovali na léčbu (tj. známky a symptomy se zhoršily) a mají zdokumentované komplikované UTI způsobené patogenními mikroorganismy rezistentními na předchozí léčbu;

• u kterých se objevily známky a příznaky komplikované infekce močových cest při podávání systémových antibiotik pro jiné indikace, včetně antimikrobiální profylaxe proti recidivujícím infekcím močových cest;

• kteří dostávali krátkodobě působící systémovou antibiotickou terapii (tj. s frekvencí podávání více než jednou denně) po dobu 24 hodin před randomizací, ale ne méně než 12 hodin před randomizací.

  14. Potřeba další systémové antimikrobiální terapie v době randomizace (včetně antibiotické, antimykotické terapie), kromě léčby zkoumaným léčivem, s výjimkou jednorázového perorálního podání jakéhokoli antimykotika pro léčbu vaginální kandidózy.

  15. Pravděpodobnost potřeby antibiotika k prevenci komplikovaných UTI během účasti pacienta ve studii (od randomizace po lékařská a pedagogická pozorování).

  16. Nemožnost odstranění nebo výměny provizorních katétrů instalovaných více než 24 hodin před screeningem z hlediska vyhodnocení bezpečnosti pacienta nebo přítomnosti kontraindikací manipulace (provizorní katetry instalované více než 24 hodin před screeningem by měly být odstraněny nebo nahrazeny před odběrem vzorku moči pro analýzu a výsev).

  17. Infekce HIV v anamnéze. 18. Přítomnost významné imunodeficience nebo imunitní nedostatečnosti, včetně hematologického maligního onemocnění, transplantace kostní dřeně nebo imunosupresivní terapie, jako je chemoterapie rakoviny, podávání léků k prevenci rejekce štěpu a dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů (ekvivalentní použití prednison nebo ekvivalentní systémové léčivo v dávce ≥ 20 mg/den po dobu ≥ 2 týdnů).

  19. Přítomnost neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1000/mm3) na základě výsledků screeningové analýzy v centrální laboratoři.

  20. Přítomnost trombocytopenie (zejména u pacientů s diagnostikovanou diseminovanou intravaskulární koagulací nebo rizikem závažného krvácení) 50 000 trombocytů/mm3 potvrzeno na základě ukazatelů získaných v centrální laboratoři při screeningu.

  21. Intolerance laktózy, nedostatek laktózy nebo vstřebávání glukózo-galaktózy, těžká přecitlivělost nebo alergická reakce na β-laktamová antibiotika, L-arginin, lokální anestetika, antiarytmika nebo na složky léku v anamnéze.

  22. Přítomnost jakýchkoli kontraindikací užívání β-laktamových antibiotik (cefalosporiny, peniciliny, karbapenemy nebo monobaktamy), podávání pomocných látek, které jsou součástí příslušných lékových forem.

  23. Účast v jiné klinické studii s použitím zkoumaného léku nebo zařízení během posledních 90 dnů před randomizací.

  24. Neschopnost nebo neochota splnit požadavky Protokolu studie.

  25. Všichni pacienti dříve randomizovaní do této studie.