Estudo de Segurança e Eficácia do Ftortiazinon no Tratamento de Pacientes com Infecções Urinárias Complicadas Causadas por P. Aeruginosa

Critério de inclusão:

• 1. A capacidade de entender os requisitos dos participantes do estudo, de dar consentimento por escrito para participar do estudo (incluindo o uso e a transferência de informações sobre a saúde do paciente relacionadas ao estudo) e a implementação dos procedimentos fornecidos pelo Protocolo do Estudo.

  2. Disponibilização de consentimento por escrito do paciente para participar do estudo de acordo com a legislação vigente.

  3. Os participantes do sexo masculino ou feminino devem ter ≥18 e ≤80 anos de idade. 4. Espera-se que o tratamento do paciente com ITU complicada exija hospitalização e uso de antibioticoterapia.

  5. ITU complicada suspeita ou documentada conforme definido abaixo e sujeita à presença obrigatória de um ou mais dos riscos associados à ITU complicada listados abaixo:

Infecção complicada do trato urinário (ITU complicada):

• presença de pelo menos 2 dos seguintes sinais ou sintomas:

• calafrios, tremores ou aumento da temperatura corporal associados a febre (temperatura corporal de 38ºC) (febre documentada por um profissional médico nas 24 horas anteriores à triagem);
• náusea ou vômito nas 24 horas anteriores à triagem;
• disúria, micção frequente ou necessidade urgente de urinar;
• dor na parte inferior do abdômen;

• dor aguda na lateral (ocorrida até 7 dias antes da randomização) ou dor na região do ângulo costela-vertebral durante o exame físico.

  • leucocitúria em uma amostra de urina (presença de pelo menos um dos seguintes sinais):

• reação positiva à esterase leucocitária com base nos resultados do exame de urina comum;
• número de leucócitos ≥ 10 células/mm3 em amostra de urina não centrifugada;

• número de leucócitos ≥ 10 células/por HPF no sedimento urinário. 6. Pelo menos um dos seguintes riscos associados: • cateterismo vesical periódico ou a presença de um cateter vesical permanente, ureteres (stent de ureter), rins (nefrostoma) (cateteres instalados mais de 24 horas antes da triagem devem ser removidos ou substituídos antes da coleta de uma amostra de urina para análise e semeadura, a menos que a remoção ou substituição seja considerada insegura ou contra-indicada);

  • presença de anormalidades funcionais ou anatômicas conhecidas no sistema urinário, incluindo malformações, bexiga neurogênica, presença de volume residual de urina ≥ 100 ml, estenose após cirurgia e/ou malformações do trato urinário, drenagem separada do rim e/ou tubos de nefrostomia bilaterais ;
  • uropatia obstrutiva completa ou parcial (p. nefrolitíase, tumor, fibrose, estenose uretral, cistolitíase) que se espera seja submetido a tratamento terapêutico ou cirúrgico durante o tratamento com o medicamento em estudo (até o final da terapia);
  • azotemia definida como nível de nitrogênio ureico no sangue (BUN) > 20 mg/dl, nível de ureia no sangue > 42,8 mg/dl ou creatinina sérica > 1,4 mg/dl devido a doença renal conhecida na anamnese;

  • retenção urinária crônica em homens, por ex. devido à hipertrofia benigna da próstata previamente diagnosticada.

    7. Obtenção da amostra inicial de urina do paciente para semeadura até 24 horas antes da randomização (os pacientes podem ser randomizados neste estudo e iniciar a terapia com a droga em estudo antes que os resultados da urocultura inicial sejam conhecidos pelo pesquisador).

    8. Uma suposição razoável de que qualquer dispositivo urinário instalado (por exemplo, cateter de nefrostomia, stents permanentes) será removido cirurgicamente ou substituído antes ou dentro de 24 horas após a randomização (cateteres temporários que foram instalados mais de 24 horas antes da triagem devem ser removidos ou substituídos antes coleta de amostra de urina para análise e semeadura).

    9. Infecção urinária complicada recorrente nos 12 meses anteriores ao estudo (presença de infecção urinária complicada na anamnese com frequência superior a duas vezes ao ano).

    10. Suspeita de infecção causada por cepas multirresistentes de P. aeruginosa, ineficácia do tratamento anterior.

    11. Alto risco de ITU complicada causada por P. aeruginosa (por exemplo, ITU pseudomonal complicada na anamnese, terapia de 20 mg ou mais com prednisona ou esteroide equivalente e outros fatores de risco que são levados em consideração pelo pesquisador.

    12. A expectativa de vida prognóstica do paciente com terapia antibiótica eficaz e tratamento de manutenção adequado é estimada pelo pesquisador em pelo menos 6 meses.

    13. Mulheres capazes de dar à luz (ou seja, não na menopausa e não esterilizadas cirurgicamente) devem ter um resultado negativo no teste de gravidez antes da randomização. As participantes do estudo que são capazes de procriar, ou parceiros sexuais de participantes que são capazes de dar à luz, devem concordar com o uso continuado de um método contraceptivo altamente eficaz desde o início da triagem até o final do estudo (observações médicas e pedagógicas ) (métodos altamente eficazes de contracepção incluem implantes hormonais, emplastros, hormônios injetáveis, contraceptivos hormonais orais, sistemas intrauterinos, anel cervical aprovado, ovariectomia bilateral anterior, histerectomia anterior, laqueadura bilateral anterior, abstinência verdadeira de atividade sexual (se confirmado pelo pesquisador ) ou vasectomia com um parceiro.

    14. Os participantes do estudo do sexo masculino deverão usar preservativos com espermicida durante as relações sexuais durante a triagem até o final do estudo em caso de gravidez possível e mesmo existente do parceiro sexual.

Critério de exclusão:

• 1. Presença de qualquer doença conhecida ou suspeita, ou condição que possa distorcer a eficácia da avaliação, incluindo, entre outros, o seguinte:

  • abscesso perinefral;
  • abscesso renal corticomedular;
  • qualquer história de lesão pélvica ou do trato urinário nos 30 dias anteriores ao estudo;
  • doença renal policística;
  • refluxo vesicoureteral crônico;
  • transplante renal prévio ou planejado;
  • pacientes em diálise, incluindo aqueles em hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração venovenosa contínua (CVVH);
  • cistectomia ou cirurgia prévia ou planejada na alça do íleo;

  • presença de uma infecção conhecida ou suspeita causada por fungos (p. candidúria) ou micobactérias (p. tuberculose urogenital).

    2. Presença de suspeita ou confirmação de prostatite bacteriana aguda, orquite, epididimite ou prostatite bacteriana crônica determinada por anamnese e/ou exame médico geral.

    3. Macrogematúria que requer tratamento diferente da administração do medicamento em estudo ou remoção ou substituição do cateter urinário.

    4. Cirurgia do trato urinário até 7 dias antes da randomização, ou cirurgia do trato urinário planejada durante o período do estudo (exceto intervenção cirúrgica necessária para remover a obstrução ou colocação do stent ou realização de nefrostomia até o final do tratamento ( observações médicas e pedagógicas).

    5. Função renal em triagem avaliada pelo clearance de creatinina como < 50 ml/min pela fórmula de Cocroft-Gault e valores de creatinina sérica obtidos em laboratório local.

    6. Fonte de infecção diagnosticada até 7 dias antes da randomização com origem extra-renal conhecida, como endocardite, osteomielite, abscesso, queimadura, infecção do trato urinário; meningite ou pneumonia.

    7. Quaisquer sinais de sepse, incluindo choque ou hipotensão arterial profunda, definida como PAS < 90 mm Hg ou redução da pressão > 40 mm Hg do nível inicial (se conhecido) sem reação à carga com um líquido.

    8. Mulheres grávidas ou lactantes. 9. Síndrome epiléptica estabelecida que requer tratamento contínuo com um medicamento anticonvulsivante, o que não permitirá que o paciente cumpra o regime de tratamento de acordo com o Protocolo do Estudo. Pacientes com histórico de epilepsia ou aqueles recebendo terapia estável (ou seja, terapia inalterada por 30 dias) com uma síndrome epiléptica bem controlada (ou seja, sem recorrência nos últimos 30 dias) pode ser considerada para admissão no estudo.

    10. Tratamento com quimioterápicos antitumorais, tratamento com terapia imunossupressora para transplante ou medicamentos que previnam a rejeição do transplante nos 30 dias anteriores à randomização.

    11. Sinais de doença grave ou disfunção hepática, incluindo hepatite viral confirmada ou encefalopatia hepática.

    12. AST ou ALT > 3 x LSN (limite superior do normal) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN na triagem.

    13. Administração de qualquer antibiótico sistêmico de ação prolongada (ou seja, com frequência inferior a uma vez por dia) por menos de 12 horas antes da randomização.

No entanto, os seguintes pacientes podem ser incluídos:

• que receberam terapia antimicrobiana por > 24 horas e não responderam ao tratamento (ou seja, sinais e sintomas pioraram) e documentaram ITUs complicadas causadas por microrganismos patogênicos resistentes à terapia anterior;

• que desenvolveram sinais e sintomas de ITU complicada na administração de antibióticos sistêmicos para outras indicações, inclusive profilaxia antimicrobiana contra ITU recorrente;

• que receberam terapia antibiótica sistêmica de ação curta (ou seja, com frequência de administração mais de uma vez por dia) por 24 horas antes da randomização, mas não menos que 12 horas antes da randomização.

  14. Necessidade de terapia antimicrobiana sistêmica adicional no momento da randomização (incluindo antibiótico, terapia antifúngica), além do tratamento com o medicamento em estudo, exceto para uma única administração oral de qualquer medicamento antifúngico para o tratamento de candidíase vaginal.

  15. Probabilidade da necessidade de um antibiótico para prevenir ITU complicada durante a participação do paciente no estudo (desde a randomização até observações médicas e pedagógicas).

  16. Impossibilidade de retirada ou substituição de cateteres provisórios instalados há mais de 24 horas antes da triagem na perspectiva de avaliar a segurança do paciente ou presença de contraindicações à manipulação (cateteres provisórios instalados há mais de 24 horas antes da triagem devem ser removido ou substituído antes da coleta da amostra de urina para análise e semeadura).

  17. História de infecção pelo HIV. 18. Presença de imunodeficiência ou imunodeficiência significativa, incluindo doença hematológica maligna, transplante de medula óssea ou terapia imunossupressora, como quimioterapia para câncer, administração de medicamentos para prevenir a rejeição do enxerto e uso prolongado de corticosteroides sistêmicos (equivalente ao uso de prednisona ou medicamento sistêmico equivalente em dose ≥ 20 mg/dia por ≥ 2 semanas).

  19. Presença de neutropenia (número absoluto de neutrófilos < 1000/mm3) com base nos resultados da análise de triagem no laboratório central.

  20. Presença de trombocitopenia (especialmente em pacientes diagnosticados com coagulação intravascular disseminada ou risco de sangramento grave) 50.000 plaquetas/mm3 confirmada com base em indicadores obtidos no laboratório central durante a triagem.

  21. Intolerância à lactose, deficiência de lactose ou absorção de glicose-galactose, hipersensibilidade grave ou reação alérgica a antibióticos β-lactâmicos, L-arginina, anestésicos locais, antiarrítmicos ou aos componentes da droga em anamnese.

  22. Presença de quaisquer contra-indicações ao uso de antibióticos β-lactâmicos (cefalosporinas, penicilinas, carbapenêmicos ou monobactâmicos), à administração de substâncias auxiliares que façam parte das respectivas formas farmacêuticas.

  23. Participação em outro ensaio clínico utilizando o medicamento ou dispositivo em estudo nos últimos 90 dias antes da randomização.

  24. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do Protocolo de Estudo.

  25. Quaisquer pacientes previamente randomizados para este estudo.