- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT03735524
Cvičební terapie pro pacienty s roztroušenou sklerózou
Zánětlivá synaptopatie jako cíl pohybové terapie v boji proti roztroušené skleróze
Uvádí se, že cvičení má u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) významné příznivé účinky, zejména s ohledem na kardiovaskulární funkce, aerobní kapacitu, svalovou sílu a ambulantní výkon. Synaptické změny zprostředkované zánětem byly měřeny pomocí transkraniální magnetické stimulace (TMS) a bylo zjištěno, že korelují s úrovní invalidity u RS. Díky své plastické povaze představují synapse dobrý terapeutický cíl, který je citlivý na stimulaci prostředí, jako je fyzické cvičení.
Cílem této studie je zhodnotit účinek cvičení na snížení periferního zánětu, který řídí synaptickou patologii a neurodegeneraci vyskytující se v mozku pacientů s RS. Přijatým pacientům bude poskytnut terapeutický cvičební program, který se skládá ze 3 hodin léčby denně, 6 dní/týden po dobu 4 týdnů. Program bude aplikován na hospitalizované pacienty, aby se zajistilo dodržování programu a snížilo se riziko opuštění. Rehabilitační program bude plánován lékařem se specializací fyzikální a rehabilitační medicína a bude sestávat z pasivních i aktivních terapeutických cvičení specificky zaměřených na obnovu nebo udržení svalové flexibility, rozsahu pohybu, rovnováhy, koordinace pohybů, posturálních pasáží a přesunů a chůze. V den náboru (t0) pacienti podstoupí radiologické a neurologické vyšetření. Účinek cvičení bude hodnocen s ohledem na neurologické funkce, náladu a neurofyziologické parametry, funkci autonomního systému a hladiny periferních markerů hodnocené v t0 a po 4 týdnech (t1). Bude zahrnut druhý časový bod (t2, 8 týdnů po ukončení léčby) pro řešení dlouhodobých účinků, s analýzou omezenou na neurologická měření a měření nálady a hladiny periferních markerů.
Přehled studie
Detailní popis
Klinické projevy roztroušené sklerózy (RS) naznačují zapojení motorických, smyslových, zrakových a autonomních systémů a také mozkových okruhů, které se podílejí na kognici a emocích.
Vzhledem ke složitosti a heterogenitě průběhu onemocnění a klinických příznaků zůstává hledání vhodné personalizované léčby a managementu onemocnění náročným problémem. V současnosti se stále více uznává, že léčba a péče s RS vyžadují multidisciplinární přístup, včetně nefarmakologických intervencí, zaměřených na zlepšení kvality života (QoL) a zapojení do každodenních aktivit. Aktivní rehabilitace nebo cvičení jsou v současnosti považovány za formu nelékařských intervencí, která nejlépe odpovídá těmto požadavkům.
V souvislosti s RS nyní panuje všeobecná shoda o pozitivních účincích cvičení jak u pacientů s relabující remitující (RR) tak progresivní (P) RS. Byly popsány významné účinky na kardiovaskulární funkce, aerobní kapacitu, svalovou sílu a ambulantní výkon. I když nelze vyvodit jasné závěry, zdá se, že jiné výsledky, jako je rovnováha a deprese, jsou cvičením pozitivně ovlivněny. Symptomy spojené s autonomní dysfunkcí způsobenou sympatovagální nerovnováhou, jako je změněná variabilita srdeční frekvence (HRV) a korelující se zátěží zánětu u RS, mohou mít prospěch z cvičení, protože fyzická aktivita je důležitým modulátorem periferního nervového systému. Potenciál cvičení DMT je však stále přehlížen, protože pouze několik studií zkoumalo vliv cvičení na zánět a neurodegeneraci, což jsou hlavní patogenní jevy u RS, s nejasnými a do určité míry kontrastními údaji.
Cílem této longitudinální studie je zahrnout alespoň 35 pacientů s RS k provedení konvenčního 4týdenního rehabilitačního programu. Fyzikální terapie bude prováděna 6 dní/týden po dobu 4 týdnů a bude sestávat ze 3 hodin léčby. Rehabilitační program bude plánován lékařem se specializací fyzikální a rehabilitační medicína a bude sestávat z pasivních i aktivních terapeutických cvičení specificky zaměřených na obnovu nebo udržení svalové flexibility, rozsahu pohybu, rovnováhy, koordinace pohybů, posturálních pasáží a přesunů a chůze. Podle stavu postižení pacienta budou různá terapeutická cvičení prováděna kvalifikovanými fyzioterapeuty. Intenzita cvičení bude navíc přizpůsobena úrovni postižení pacienta. Aby se předešlo únavě a zvýšila se tolerance pacienta ke cvičení, budou zařazeny kompenzační pauzy. Kromě toho bude provedena genotypová analýza z buněk periferní krve k identifikaci jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v kódujících oblastech a/nebo genových regulátorech (mikroRNA nebo proteiny) zapojených do změn synaptického přenosu MS, jako je NGF, PDGF, které mohou korelovat s klinickými parametry popsány jako primární i sekundární výsledky.
Statistická analýza bude provedena pomocí IBM SPSS Statistics 15.0. Data budou testována na rozdělení normality pomocí Kolmogorovova-Smirnovova testu. Rozdíly mezi pre- a post-hodnotami budou analyzovány pomocí parametrického Studentova t-testu pro spárované páry, nebo v případě potřeby neparametrického Wilcoxonova testu se znaménkem pro spárované páry. Změny v kategoriálních proměnných budou hodnoceny McNemarovým testem. Korelační analýza bude provedena výpočtem Pearsonových nebo Spearmanových koeficientů podle potřeby. Data budou prezentována jako průměr (směrodatná odchylka, sd) nebo medián (25.-75. percentil). Hladina významnosti je stanovena na p<0,05.
Výpočet velikosti vzorku byl proveden podle následujících kritérií. Za předpokladu, že u pacientů s roztroušenou sklerózou se hodnoty cytokinů, zejména hladiny TNF, po zátěžové terapii snižují podobným způsobem, jaký ukázal ve studii Hedegaard et al (2008), výzkumníci mohou odhadnout, že terapie bude mít střední účinek na hodnoty TNF. , d=0,59, výpočet předprůměrné hodnoty rovna 2611,2 (směrodatná odchylka, sd=1586,96) a po cvičení se rovná 1249,1 (sd=1261,89), korelace mezi hodnotami pre-post se rovná -0,326. Aby bylo možné detekovat jako významný mírný účinek se silou 95 %, za předpokladu oboustranného a=0,05 a použitím Wilcoxonova testu se znaménkem pro spárované páry, odhadli vyšetřovatelé celkový počet 35 pacientů. Analýza byla provedena pomocí G*POWER v3.1.9.2.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Isernia
-
Pozzilli, Isernia, Itálie, 86077
- IRCCS Neuromed
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studií;
- Diagnóza RS definitivní podle revidovaných kritérií McDonald's z roku 2010 (Polman et al., 2011);
- Věkové rozmezí 18-65 (včetně);
- EDSS rozsah mezi 4,5 a 6,5 (včetně);
- Schopnost účastnit se protokolu studie.
Kritéria vyloučení:
- Neschopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studií;
- Změněný krevní obraz;
- Žena s pozitivním těhotenským testem na začátku nebo s aktivním těhotenským plánem v následujících měsících po začátku protokolu;
- Kontraindikace gadolinia (MRI);
- Kontraindikace TMS;
- Pacienti s komorbiditami pro neurologické onemocnění jiné než RS, včetně jiných neurodegenerativních chronických onemocnění nebo chronických infekcí (tj. tuberkulóza, infekční hepatitida, HIV/AIDS);
- Nestabilní zdravotní stav nebo infekce;
- Užívání léků se zvýšeným rizikem záchvatů (tj. fampridin, 4-aminopyridin);
- Současné užívání léků, které mohou změnit synaptický přenos a plasticitu (kanabinoidy, L-dopa, antiepiletika, nikotin, baklofen, SSRI, botulotoxin).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Cvičení
Konvenční rehabilitace
|
Budou přijata různá cvičení, včetně: opakování různých pohybů pro chůzi a lezení po schodech, opakování zkřížených vzorců pohybů pro koordinaci, posturální reakce ve stoji s otevřenýma a zavřenýma očima a oscilační prkna pro rovnováhu, posilování svalů dolních končetin a nízká intenzita a dlouhotrvající statické protahování iliopsoas, rectus femoris, hamstringů, triceps surae a bederních páteřních svalů pro svalovou flexibilitu a rozsah pohybu.
Kromě toho bude pokročilá robotická terapie použita ke standardizaci rehabilitační léčby a k získání objektivnějších indexů motorických funkcí.
Využití bude exoskelet Lokomat a stabilizační systém Biodex.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny klinického postižení (EDSS)
Časové okno: Změny oproti výchozí hodnotě (čas 0, t0), 4 týdny po ukončení cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Klinická závažnost bude měřena pomocí rozšířené škály stavu postižení (EDSS): škála EDSS se pohybuje od 0 do 10 v krocích po 0,5 jednotkách, které představují vyšší úrovně postižení.
|
Změny oproti výchozí hodnotě (čas 0, t0), 4 týdny po ukončení cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
|
Změny klinického postižení: Funkční kompozit roztroušené sklerózy (MSFC)
Časové okno: Změny oproti výchozí hodnotě (čas 0, t0), 4 týdny po ukončení cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Funkční kompozit roztroušené sklerózy (MSFC) je třídílné složené klinické měření. Jako primární měřítka byly doporučeny tři proměnné: Časovaná chůze 25 stop; Test kolíkem s 9 otvory; a stimulovaný sluchový sériový adiční test (PASAT-3"). Výsledky každého z těchto tří testů jsou převedeny na Z-skóre a zprůměrovány, aby se získalo složené skóre pro každého pacienta v každém časovém bodě. Existují 3 komponenty:
Skóre MSFC = {Zarm, průměr + Zleg, průměr + Zkognitivní} / 3,0 (kde Zxxx = skóre Z) Zvýšené skóre představuje zhoršení v 9-HPT a 25-Foot Timed Walk, zatímco snížené skóre představuje zhoršení v PASAT- 3. |
Změny oproti výchozí hodnotě (čas 0, t0), 4 týdny po ukončení cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
|
Změny klinického postižení (VA)
Časové okno: Změny oproti výchozí hodnotě (čas 0, t0), 4 týdny po ukončení cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Nejlépe korigovaná zraková ostrost (VA), která bude provedena v dobře osvětlené místnosti za použití Snellenových a nízkokontrastních tabulek ostrosti podle písmene (LCLA) k posouzení klinické závažnosti.
|
Změny oproti výchozí hodnotě (čas 0, t0), 4 týdny po ukončení cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny náladově-depresivní vlastnosti
Časové okno: Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Deprese bude hodnocena pomocí Beck Depression Inventory-Second Edition (BDI-II) (Watson et al, 2014).
|
Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
|
Změny ve rysu úzkosti nálady
Časové okno: Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Úzkost bude posuzována pomocí State-Trait Anxiety Inventory (STAI) formuláře Y (STAI-Y), 40-položkového samozadaného dotazníku, který měří úzkost jako stav (situační úzkost) nebo rys (dlouhodobá náchylnost k úzkostným situacím).
|
Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
|
Neurofyziologické vyšetření
Časové okno: Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1)
|
Kortikální excitabilita bude testována pomocí transkraniální magnetické stimulace (TMS) pomocí přístrojů Magstim (The Magstim Company, Whitland, Dyfed, UK).
Jeden stimulátor bude napojen na osmičkovou cívku (vnější průměr křídla 70 mm) umístěnou tangenciálně přes pokožku hlavy v optimální poloze pro vyvolání motorických evokovaných potenciálů (MEPs) v prvním dorzálním mezikostním (FDI) svalu dominantní ruky. .
K testování interhemisférické inhibice (IHI) použijeme paradigma TMS s párovým pulzem (kondicionační test).
Spárované pulzy budou vydávány s interstimulačními intervaly (ISI) 10 a 40 ms.
LTP bude hodnocena protokolem intermitentní stimulace theta-burst (iTBS).
iTBS se skládá ze tří pulsních vzplanutí podaných při 80% AMT a frekvenci 50 Hz, opakujících se každých 200 ms (tj. při 5 Hz) a dodávaných přes aktivní bod svalu FDI, pro celkový počet 600 stimulů.
Zaznamenáme a zprůměrujeme patnáct MEP s amplitudou přibližně 1 mV od vrcholu k vrcholu na základní linii před iTBS.
|
Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1)
|
|
Změny autonomní funkce
Časové okno: Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1)
|
Variabilita srdeční frekvence (HRV) bude hodnocena za standardizovaných podmínek prostředí.
EKG bude zaznamenáno standardními metodami.
Analýza bude provedena ve frekvenční oblasti pomocí speciálního softwaru.
Periody stabilní srdeční frekvence (HR) v délce 5 minut budou zvoleny v posledních 6 minutách 30minutového odpočinku vleže.
Výkonová spektrální analýza bude uvažovat vysokofrekvenční (HF) složku, odrážející převážně vagovou aktivitu, a nízkofrekvenční (LF) složku, odrážející převážně sympatickou aktivitu.
Budou uvažovány spektrální složky v normalizovaných jednotkách (LFnu, HFnu).
Jako index sympatovagální rovnováhy použijeme poměr LF/HF.
|
Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1)
|
|
Změny hladin periferních cytokinů
Časové okno: Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Během několika hodin po odběru bude periferní krev zpracována k izolaci plazmy, séra a buněk. Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) budou izolovány Ficollovou hystopakovou gradientovou centrifugací podle standardních technik a brzy zmrazeny v -80 °C a následně zpracovány k izolaci T buněk magnetickým imunotříděním s protilátkou FITC-CD3 a anti-FITC protilátkou konjugovanou s mikrokuličkami ( Miltenyi, Biotec). TNF a IL-lb uvolněné T buňkami v kultivačním médiu budou měřeny pomocí komerční soupravy ELISA. Údaje budou vyjádřeny jako pikogramy na mililitr (pg/ml). |
Změny od výchozí hodnoty (čas 0, t0) do konce 4týdenního cvičebního protokolu (čas 1, t1) a 8 týdnů po ukončení cvičebního protokolu (čas 2, t2)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2002 Apr 6;359(9313):1221-31. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08220-X. Erratum In: Lancet 2002 Aug 24;360(9333):648.
- Rampello A, Franceschini M, Piepoli M, Antenucci R, Lenti G, Olivieri D, Chetta A. Effect of aerobic training on walking capacity and maximal exercise tolerance in patients with multiple sclerosis: a randomized crossover controlled study. Phys Ther. 2007 May;87(5):545-55. doi: 10.2522/ptj.20060085. Epub 2007 Apr 3.
- Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C, Overgaard K, Ingemann-Hansen T. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology. 2009 Nov 3;73(18):1478-84. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181bf98b4.
- Edwards T, Pilutti LA. The effect of exercise training in adults with multiple sclerosis with severe mobility disability: A systematic review and future research directions. Mult Scler Relat Disord. 2017 Aug;16:31-39. doi: 10.1016/j.msard.2017.06.003. Epub 2017 Jun 12.
- Motl RW, Sandroff BM, Kwakkel G, Dalgas U, Feinstein A, Heesen C, Feys P, Thompson AJ. Exercise in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2017 Oct;16(10):848-856. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30281-8. Epub 2017 Sep 12.
- Schulz KH, Gold SM, Witte J, Bartsch K, Lang UE, Hellweg R, Reer R, Braumann KM, Heesen C. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004 Oct 15;225(1-2):11-8. doi: 10.1016/j.jns.2004.06.009.
- Charron S, McKay KA, Tremlett H. Physical activity and disability outcomes in multiple sclerosis: A systematic review (2011-2016). Mult Scler Relat Disord. 2018 Feb;20:169-177. doi: 10.1016/j.msard.2018.01.021. Epub 2018 Feb 2.
- Deckx N, Wens I, Nuyts AH, Hens N, De Winter BY, Koppen G, Goossens H, Van Damme P, Berneman ZN, Eijnde BO, Cools N. 12 Weeks of Combined Endurance and Resistance Training Reduces Innate Markers of Inflammation in a Randomized Controlled Clinical Trial in Patients with Multiple Sclerosis. Mediators Inflamm. 2016;2016:6789276. doi: 10.1155/2016/6789276. Epub 2016 Jan 20.
- Feinstein A, DeLuca J, Baune BT, Filippi M, Lassman H. Cognitive and neuropsychiatric disease manifestations in MS. Mult Scler Relat Disord. 2013 Jan;2(1):4-12. doi: 10.1016/j.msard.2012.08.001. Epub 2012 Sep 25.
- Feys P, Giovannoni G, Dijsselbloem N, Centonze D, Eelen P, Lykke Andersen S. The importance of a multi-disciplinary perspective and patient activation programmes in MS management. Mult Scler. 2016 Aug;22(2 Suppl):34-46. doi: 10.1177/1352458516650741.
- Golzari Z, Shabkhiz F, Soudi S, Kordi MR, Hashemi SM. Combined exercise training reduces IFN-gamma and IL-17 levels in the plasma and the supernatant of peripheral blood mononuclear cells in women with multiple sclerosis. Int Immunopharmacol. 2010 Nov;10(11):1415-9. doi: 10.1016/j.intimp.2010.08.008. Epub 2010 Aug 24.
- Sternberg Z. Promoting sympathovagal balance in multiple sclerosis; pharmacological, non-pharmacological, and surgical strategies. Autoimmun Rev. 2016 Feb;15(2):113-23. doi: 10.1016/j.autrev.2015.04.012. Epub 2015 May 3.
- Studer V, Rocchi C, Motta C, Lauretti B, Perugini J, Brambilla L, Pareja-Gutierrez L, Camera G, Barbieri FR, Marfia GA, Centonze D, Rossi S. Heart rate variability is differentially altered in multiple sclerosis: implications for acute, worsening and progressive disability. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2017 Apr 5;3(2):2055217317701317. doi: 10.1177/2055217317701317. eCollection 2017 Apr-Jun.
- van den Berg M, Dawes H, Wade DT, Newman M, Burridge J, Izadi H, Sackley CM. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Apr;77(4):531-3. doi: 10.1136/jnnp.2005.064410.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- NeuromedIRCCS
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .