- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT03735524
Treningsbasert terapi for multippel sklerosepasienter
Den inflammatoriske synaptopatien som et mål for treningsterapi i kampen mot multippel sklerose
Trening er rapportert å ha betydelige fordelaktige effekter hos pasienter med multippel sklerose (MS), spesielt med hensyn til kardiovaskulær funksjon, aerob kapasitet, muskelstyrke og ambulatorisk ytelse. Betennelsesmedierte synaptiske endringer har blitt målt ved hjelp av transkraniell magnetisk stimulering (TMS) og funnet å korrelere med funksjonshemming ved MS. På grunn av sin plastiske natur, representerer synapser et godt terapeutisk mål som er følsomt for miljøstimulering, for eksempel fysisk trening.
Målet med denne studien er å evaluere effekten av trening for å redusere perifer betennelse som driver den synaptiske patologien og nevrodegenerasjonen som forekommer i hjernen til MS-pasienter. Rekrutterte pasienter vil få et terapeutisk treningsprogram, bestående av 3 timers behandling per dag, 6 dager/uke i 4 uker. Programmet vil bli brukt på sykehusinnlagte pasienter for å sikre overholdelse av programmet og redusere risikoen for å bli forlatt. Rehabiliteringsprogrammet vil bli planlagt av en lege spesialisert i fysikalsk og rehabiliteringsmedisin og vil bestå av både passive og aktive terapeutiske øvelser spesielt rettet mot å gjenopprette eller opprettholde muskulær fleksibilitet, bevegelsesutslag, balanse, koordinering av bevegelser, posturale passasjer og forflytninger, og ambulasjon. Rekrutteringsdagen (t0) pasienter vil gjennomgå radiologisk og nevrologisk undersøkelse. Effekten av trening vil bli evaluert med hensyn til nevrologisk funksjon, humør og nevrofysiologiske parametere, autonom systemfunksjon og perifere markørnivåer vurdert ved t0 og etter 4 uker (t1). Et andre tidspunkt vil bli inkludert (t2, 8 uker etter avsluttet behandling) for å adressere langtidseffekter, med analyse begrenset til nevrologiske og humørmålinger og perifere markørnivåer.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Kliniske manifestasjoner av multippel sklerose (MS) indikerer involvering av motoriske, sensoriske, visuelle og autonome systemer så vel som hjernekretsløp involvert i kognisjon og følelser.
På grunn av kompleksiteten og heterogeniteten til sykdomsforløpet og de kliniske symptomene, er søket etter passende personlig behandling og sykdomsbehandling fortsatt et utfordrende problem. I dag er det stadig mer anerkjent at MS-behandling og -pleie krever en tverrfaglig tilnærming, inkludert ikke-farmakologiske intervensjoner, rettet mot å forbedre livskvalitet (QoL) og engasjement i dagliglivets aktiviteter. Aktiv rehabilitering eller trening anses i dag som den formen for ikke-medisinske intervensjoner som best oppfyller disse kravene.
I sammenheng med MS er det nå generell enighet om de positive effektene av trening for både relapsing remitting (RR) og progressiv (P) MS-pasienter. Det er beskrevet signifikante effekter for kardiovaskulære funksjoner, aerob kapasitet, muskelstyrke og ambulatorisk ytelse. Selv om klare konklusjoner ikke kan trekkes, ser andre utfall, som balanse og depresjon ut til å være positivt påvirket av trening. Symptomer knyttet til autonom dysfunksjon forårsaket av sympathovagal ubalanse, som endret hjertefrekvensvariabilitet (HRV) og korrelering med belastningen av betennelse i MS kan ha nytte av trening, som er den fysiske aktiviteten som er en viktig modulator av det perifere nervesystemet. Imidlertid er DMT-potensialet til trening fortsatt oversett, siden bare få studier har undersøkt påvirkningen av trening på betennelse og nevrodegenerasjon, de viktigste patogene hendelsene i MS med uklare og til en viss grad kontrasterende data.
Denne longitudinelle studien tar sikte på å registrere minst 35 MS-pasienter til å utføre et konvensjonelt 4 ukers rehabiliteringsprogram. Fysioterapi vil bli utført i 6 dager/uke i 4 uker og vil bestå av 3 timers behandling. Rehabiliteringsprogrammet vil bli planlagt av en lege spesialisert i fysikalsk og rehabiliteringsmedisin og vil bestå av både passive og aktive terapeutiske øvelser spesielt rettet mot å gjenopprette eller opprettholde muskulær fleksibilitet, bevegelsesutslag, balanse, koordinering av bevegelser, posturale passasjer og forflytninger, og ambulasjon. I henhold til pasientens funksjonshemmingsstatus vil ulike terapeutiske øvelser utføres av kvalifiserte fysioterapeuter. I tillegg vil treningsintensiteten være skreddersydd til nivået av pasientens funksjonshemming. For å unngå tretthet og for å øke pasientens toleranse for øvelsene, vil kompenserende pauser inkluderes. Videre vil genotypeanalyse fra perifere blodceller bli utført for å identifisere enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i kodende regioner og/eller genregulatorer (mikroRNA eller proteiner) involvert i MS synaptiske overføringsendringer, som NGF, PDGF, som kan korrelere med kliniske parametere beskrevet som både primære og sekundære utfall.
Statistisk analyse vil bli utført av IBM SPSS Statistics 15.0. Data vil bli testet for normalitetsfordeling gjennom Kolmogorov-Smirnov-testen. Forskjeller mellom pre- og post-verdier vil bli analysert ved hjelp av parametrisk Students t-test for matchede par, eller om nødvendig, ikke-parametrisk Wilcoxon signed-rank test for matchede par. Endringer i kategoriske variabler vil bli vurdert ved McNemar-test. Korrelasjonsanalyse vil bli utført ved å beregne Pearson- eller Spearman-koeffisienter etter behov. Data vil bli presentert som gjennomsnitt (standardavvik, sd) eller median (25.-75. persentil). Signifikansnivået er fastsatt til p<0,05.
Prøvestørrelsesberegning ble utført i henhold til følgende kriterier. Forutsatt at cytokinverdiene hos MS-pasienter, spesielt TNF-nivåene etter treningsterapi synker på en måte som ligner på den som ble vist i studien til Hedegaard et al (2008), kan etterforskerne anslå at terapien vil ha middels effekt på TNF-verdiene. , d=0,59, beregner en pre-middelverdi lik 2611,2 (standardavvik, sd=1586,96) og etter trening lik 1249,1 (sd=1261,89), en korrelasjon mellom pre-post-verdier er lik -0,326. For å oppdage som signifikant en moderat effekt med en styrke på 95 %, ved å anta en tosidig a=0,05 og bruke en Wilcoxon signed-rank test for matchede par, anslår etterforskerne et totalt antall på 35 pasienter. Analysen ble utført av G*POWER v3.1.9.2.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Isernia
-
Pozzilli, Isernia, Italia, 86077
- IRCCS Neuromed
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Evne til å gi skriftlig informert samtykke til studien;
- Diagnose av MS bestemt i henhold til 2010 reviderte McDonald's-kriterier (Polman et al., 2011);
- Aldersspenning 18-65 (inkludert);
- EDSS-område mellom 4,5 og 6,5 (inkludert);
- Evne til å delta i studieprotokollen.
Ekskluderingskriterier:
- Manglende evne til å gi skriftlig informert samtykke til studien;
- Endret blodtelling;
- Kvinne med positiv graviditetstest ved baseline eller som har aktive graviditetsplaner i de påfølgende månedene etter begynnelsen av protokollen;
- Kontraindikasjoner for gadolinium (MR);
- Kontraindikasjoner for TMS;
- Pasienter med komorbiditet for andre nevrologiske sykdommer enn MS, inkluderte andre nevrodegenerative kroniske sykdommer eller kroniske infeksjoner (dvs. tuberkolose, smittsom hepatitt, HIV/AIDS);
- Ustabil medisinsk tilstand eller infeksjoner;
- Bruk av medisiner med økt risiko for anfall (dvs. Fampridin, 4-aminopyridin);
- Samtidig bruk av legemidler som kan endre synaptisk overføring og plastisitet (cannabinoider, L-dopa, antiepileptika, nikotin, baklofen, SSRI, botulinumtoksin).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Trening
Konvensjonell rehabilitering
|
Ulike øvelser vil bli tatt i bruk, inkludert: repetisjon av forskjellige bevegelser for ambulasjon og trappeklatring, repetisjon av kryssede bevegelsesmønstre for koordinasjon, posturale reaksjoner mens du står med åpne og lukkede øyne og oscillerende brett for balanse, styrking av underekstremitetsmuskler og lav intensitet og langvarig statisk strekking av iliopsoas, rectus femoris, hamstrings, triceps surae og lumbale ryggmuskler for muskulær fleksibilitet og bevegelsesområde.
I tillegg vil avansert robotterapi bli brukt for å standardisere rehabiliterende behandling og for å oppnå mer objektive indekser for motorisk funksjon.
Lokomat eksoskjelettet og Biodex stabilitetssystem vil bli brukt.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i klinisk funksjonshemming (EDSS)
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0), 4 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Klinisk alvorlighetsgrad vil bli målt ved utvidet funksjonshemmingsstatusskala (EDSS): EDSS-skalaen varierer fra 0 til 10 i trinn på 0,5 enheter som representerer høyere nivåer av funksjonshemming.
|
Endringer fra baseline (tid 0, t0), 4 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
|
Endringer i klinisk funksjonshemming: Multippel sklerose funksjonell kompositt (MSFC)
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0), 4 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) er et tredelt sammensatt klinisk mål. Tre variabler ble anbefalt som primære mål: Tidsbestemt 25-fots gange; 9-hulls pinnetest; og Paced Auditory Serial Addisjonstest (PASAT-3"). Resultatene fra hver av disse tre testene transformeres til Z-score og gjennomsnittliggjøres for å gi en sammensatt poengsum for hver pasient på hvert tidspunkt. Det er 3 komponenter:
MSFC-score = {Zarm, gjennomsnitt + Zleg, gjennomsnitt + Zkognitiv} / 3,0 (hvor Zxxx =Z-score) Økte skårer representerer forringelse i 9-HPT og 25-fots tidsbestemt gåtur, mens reduserte skårer representerer forverring i PASAT- 3. |
Endringer fra baseline (tid 0, t0), 4 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
|
Endringer i klinisk funksjonshemming (VA)
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0), 4 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Den best korrigerte synsskarphet (VA) som vil utføres i et godt opplyst rom ved hjelp av Snellen og lavkontrast bokstavskarphet (LCLA) diagrammer for å vurdere klinisk alvorlighetsgrad.
|
Endringer fra baseline (tid 0, t0), 4 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i humør-depressive trekk
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Depresjon vil bli vurdert ved hjelp av Beck Depression Inventory-Second Edition (BDI-II) (Watson et al, 2014).
|
Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
|
Endringer i humør-angsttrekk
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Angst vil bli vurdert av State-Trait Anxiety Inventory (STAI) skjema Y (STAI-Y), et 40-elements selvadministrert spørreskjema som måler angst som tilstand (situasjonsangst) eller egenskap (langvarig tilbøyelighet til angstsituasjoner).
|
Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
|
Nevrofysiologisk vurdering
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1)
|
Kortikal eksitabilitet vil bli undersøkt med transkraniell magnetisk stimulering (TMS) ved bruk av Magstim-enheter (The Magstim Company, Whitland, Dyfed, Storbritannia).
En stimulator vil være koblet til en spole på åttetallet (ytre vingediameter 70 mm) plassert tangentielt over hodebunnen i den optimale posisjonen for å fremkalle motoriske fremkalte potensialer (MEPs) i den første dorsal interosseous (FDI) muskelen i den dominerende hånden. .
For å teste den interhemisfæriske inhiberingen (IHI) vil vi bruke et paret-puls (kondisjoneringstest) TMS-paradigme.
Parede pulser vil bli gitt med interstimulusintervaller (ISI) på 10 og 40 ms.
LTP vil bli vurdert av protokollen for intermitterende theta-burst stimulation (iTBS).
iTBS består av tre-pulsutbrudd gitt ved 80 % AMT og 50 Hz frekvens, gjentatt hver 200 ms (dvs. ved 5 Hz) og levert over FDI muskel-hot spot, for et totalt antall på 600 stimuli.
Vi vil registrere og gjennomsnittlig femten MEP-er på omtrent 1 mV topp-til-topp i amplitude ved baseline før iTBS.
|
Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1)
|
|
Endringer i autonom funksjon
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1)
|
Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) vil bli vurdert under standardiserte miljøforhold.
EKG vil bli registrert med standardmetoder.
Analysen vil bli utført i frekvensdomenet ved hjelp av en dedikert programvare.
Stabile pulsperioder (HR) av 5 minutters varighet vil bli valgt i de siste 6 minuttene av en 30-minutters liggende hvile.
Effektspektralanalyse vil vurdere en høyfrekvent (HF) komponent, som hovedsakelig reflekterer vagal aktivitet, og en lavfrekvent (LF) komponent, som hovedsakelig reflekterer sympatisk aktivitet.
Spektralkomponenter i normaliserte enheter (LFnu, HFnu) vil bli vurdert.
Som en indeks for sympathovagal balanse vil vi bruke LF/HF-forholdet.
|
Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4-ukers treningsprotokoll (tid 1, t1)
|
|
Endringer i perifere cytokinnivåer
Tidsramme: Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4 ukers treningsprotokoll (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
I løpet av få timer etter uttak vil det perifere blodet bli behandlet for å isolere plasma, serum og celler. Perifere blodmononukleære celler (PBMCs) vil bli isolert ved Ficoll hystopaque gradientsentrifugering, i henhold til standardteknikker og snart frosset ned i -80 og deretter behandlet for å isolere T-celler ved magnetisk immunsortering med FITC-CD3-antistoff og mikroperler-konjugert anti-FITC-antistoff ( Miltenyi, Biotec). TNF og IL-1b frigjort av T-celler i kulturmedium vil bli målt ved bruk av kommersielt ELISA-sett. Data vil bli uttrykt som pikogram per milliliter (pg/ml). |
Endringer fra baseline (tid 0, t0) til slutten av 4 ukers treningsprotokoll (tid 1, t1) og 8 uker etter slutten av treningsprotokollen (tid 2, t2)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2002 Apr 6;359(9313):1221-31. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08220-X. Erratum In: Lancet 2002 Aug 24;360(9333):648.
- Rampello A, Franceschini M, Piepoli M, Antenucci R, Lenti G, Olivieri D, Chetta A. Effect of aerobic training on walking capacity and maximal exercise tolerance in patients with multiple sclerosis: a randomized crossover controlled study. Phys Ther. 2007 May;87(5):545-55. doi: 10.2522/ptj.20060085. Epub 2007 Apr 3.
- Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C, Overgaard K, Ingemann-Hansen T. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology. 2009 Nov 3;73(18):1478-84. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181bf98b4.
- Edwards T, Pilutti LA. The effect of exercise training in adults with multiple sclerosis with severe mobility disability: A systematic review and future research directions. Mult Scler Relat Disord. 2017 Aug;16:31-39. doi: 10.1016/j.msard.2017.06.003. Epub 2017 Jun 12.
- Motl RW, Sandroff BM, Kwakkel G, Dalgas U, Feinstein A, Heesen C, Feys P, Thompson AJ. Exercise in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2017 Oct;16(10):848-856. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30281-8. Epub 2017 Sep 12.
- Schulz KH, Gold SM, Witte J, Bartsch K, Lang UE, Hellweg R, Reer R, Braumann KM, Heesen C. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004 Oct 15;225(1-2):11-8. doi: 10.1016/j.jns.2004.06.009.
- Charron S, McKay KA, Tremlett H. Physical activity and disability outcomes in multiple sclerosis: A systematic review (2011-2016). Mult Scler Relat Disord. 2018 Feb;20:169-177. doi: 10.1016/j.msard.2018.01.021. Epub 2018 Feb 2.
- Deckx N, Wens I, Nuyts AH, Hens N, De Winter BY, Koppen G, Goossens H, Van Damme P, Berneman ZN, Eijnde BO, Cools N. 12 Weeks of Combined Endurance and Resistance Training Reduces Innate Markers of Inflammation in a Randomized Controlled Clinical Trial in Patients with Multiple Sclerosis. Mediators Inflamm. 2016;2016:6789276. doi: 10.1155/2016/6789276. Epub 2016 Jan 20.
- Feinstein A, DeLuca J, Baune BT, Filippi M, Lassman H. Cognitive and neuropsychiatric disease manifestations in MS. Mult Scler Relat Disord. 2013 Jan;2(1):4-12. doi: 10.1016/j.msard.2012.08.001. Epub 2012 Sep 25.
- Feys P, Giovannoni G, Dijsselbloem N, Centonze D, Eelen P, Lykke Andersen S. The importance of a multi-disciplinary perspective and patient activation programmes in MS management. Mult Scler. 2016 Aug;22(2 Suppl):34-46. doi: 10.1177/1352458516650741.
- Golzari Z, Shabkhiz F, Soudi S, Kordi MR, Hashemi SM. Combined exercise training reduces IFN-gamma and IL-17 levels in the plasma and the supernatant of peripheral blood mononuclear cells in women with multiple sclerosis. Int Immunopharmacol. 2010 Nov;10(11):1415-9. doi: 10.1016/j.intimp.2010.08.008. Epub 2010 Aug 24.
- Sternberg Z. Promoting sympathovagal balance in multiple sclerosis; pharmacological, non-pharmacological, and surgical strategies. Autoimmun Rev. 2016 Feb;15(2):113-23. doi: 10.1016/j.autrev.2015.04.012. Epub 2015 May 3.
- Studer V, Rocchi C, Motta C, Lauretti B, Perugini J, Brambilla L, Pareja-Gutierrez L, Camera G, Barbieri FR, Marfia GA, Centonze D, Rossi S. Heart rate variability is differentially altered in multiple sclerosis: implications for acute, worsening and progressive disability. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2017 Apr 5;3(2):2055217317701317. doi: 10.1177/2055217317701317. eCollection 2017 Apr-Jun.
- van den Berg M, Dawes H, Wade DT, Newman M, Burridge J, Izadi H, Sackley CM. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Apr;77(4):531-3. doi: 10.1136/jnnp.2005.064410.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- NeuromedIRCCS
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .