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Terapia baseada em exercícios para pacientes com esclerose múltipla

7 de novembro de 2018 atualizado por: Neuromed IRCCS

A Sinaptopatia Inflamatória como Alvo da Terapia por Exercício no Combate à Esclerose Múltipla

O exercício é relatado como tendo efeitos benéficos significativos em pacientes com esclerose múltipla (EM), particularmente com relação à função cardiovascular, capacidade aeróbica, força muscular e desempenho ambulatorial. Alterações sinápticas mediadas por inflamação foram medidas por meio de estimulação magnética transcraniana (EMT) e correlacionadas com o nível de incapacidade na EM. Devido à sua natureza plástica, as sinapses representam um bom alvo terapêutico e são sensíveis a estímulos ambientais, como o exercício físico.

O objetivo deste estudo é avaliar o efeito do exercício na redução da inflamação periférica que impulsiona a patologia sináptica e a neurodegeneração que ocorre no cérebro de pacientes com EM. Os pacientes recrutados receberão um programa de exercícios terapêuticos, consistindo em 3 horas de tratamento por dia, 6 dias/semana durante 4 semanas. O programa será aplicado em pacientes internados para garantir a adesão ao programa e reduzir o risco de abandono. O programa de reabilitação será planejado por um médico especialista em medicina física e de reabilitação e consistirá em exercícios terapêuticos passivos e ativos especificamente voltados para restaurar ou manter a flexibilidade muscular, amplitude de movimento, equilíbrio, coordenação de movimentos, passagens posturais e transferências, e deambulação. No dia do recrutamento (t0) os pacientes serão submetidos a exame radiológico e neurológico. O efeito do exercício será avaliado com relação à função neurológica, humor e parâmetros neurofisiológicos, função do sistema autonômico e níveis de marcadores periféricos avaliados em t0 e após 4 semanas (t1). Um segundo ponto de tempo será incluído (t2, 8 semanas após o final do tratamento) para abordar os efeitos a longo prazo, com análise limitada a medições neurológicas e de humor e níveis de marcadores periféricos.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

As manifestações clínicas da Esclerose Múltipla (EM) indicam o envolvimento dos sistemas motor, sensorial, visual e autonômico, bem como circuitos cerebrais implicados na cognição e emoção.

Devido à complexidade e heterogeneidade do curso da doença e dos sintomas clínicos, a busca pelo tratamento adequado e personalizado e o manejo da doença permanecem um desafio. Atualmente, é cada vez mais reconhecido que o tratamento e os cuidados da EM exigem uma abordagem multidisciplinar, incluindo intervenções não farmacológicas, destinadas a melhorar a qualidade de vida (QoL) e o envolvimento nas atividades da vida diária. A reabilitação ativa ou exercício é atualmente considerada a forma de intervenção não médica que melhor atende a esses requisitos.

No contexto da EM, existe agora um consenso geral sobre os efeitos positivos do exercício para pacientes com EM remitente recorrente (RR) e progressiva (P). Efeitos significativos foram descritos para funções cardiovasculares, capacidade aeróbica, força muscular e desempenho ambulatorial. Mesmo que conclusões claras não possam ser tiradas, outros resultados, como equilíbrio e depressão, parecem ser influenciados positivamente pelo exercício. Sintomas ligados à disfunção autonômica causada pelo desequilíbrio simpatovagal, como alteração da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e correlacionados com a carga de inflamação na EM podem se beneficiar do exercício, sendo a atividade física um importante modulador do sistema nervoso periférico. No entanto, o potencial DMT do exercício ainda é negligenciado, uma vez que poucos estudos investigaram a influência do exercício na inflamação e na neurodegeneração, os principais eventos patogênicos na EM com dados pouco claros e, até certo ponto, contrastantes.

Este estudo longitudinal tem como objetivo inscrever pelo menos 35 pacientes com EM para realizar um programa de reabilitação convencional de 4 semanas. A fisioterapia será realizada por 6 dias/semana durante 4 semanas e consistirá em 3 horas de tratamento. O programa de reabilitação será planejado por um médico especialista em medicina física e de reabilitação e consistirá em exercícios terapêuticos passivos e ativos especificamente voltados para restaurar ou manter a flexibilidade muscular, amplitude de movimento, equilíbrio, coordenação de movimentos, passagens posturais e transferências, e deambulação. De acordo com o estado de incapacidade do paciente, diferentes exercícios terapêuticos serão realizados por fisioterapeutas qualificados. Além disso, a intensidade do exercício será adaptada ao nível de incapacidade do paciente. Para evitar fadiga e aumentar a tolerância do paciente aos exercícios, serão incluídas pausas compensatórias. Além disso, a análise do genótipo de células do sangue periférico será realizada para identificar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em regiões codificantes e/ou reguladores de genes (microRNA ou proteínas) envolvidos em alterações da transmissão sináptica da EM, como NGF, PDGF, que podem se correlacionar com parâmetros clínicos descritos como resultados primários e secundários.

A análise estatística será realizada pelo IBM SPSS Statistics 15.0. Os dados serão testados quanto à distribuição de normalidade por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. As diferenças entre pré e pós-valores serão analisadas usando o teste t de Student paramétrico para pares combinados ou, se necessário, o teste não paramétrico Wilcoxon dos postos sinalizados para pares combinados. Alterações nas variáveis ​​categóricas serão avaliadas pelo teste de McNemar. A análise de correlação será realizada calculando os coeficientes de Pearson ou Spearman, conforme apropriado. Os dados serão apresentados como média (desvio padrão, dp) ou mediana (25º-75º percentil). O nível de significância é estabelecido em p<0,05.

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado de acordo com os seguintes critérios. Supondo que em pacientes com EM os valores de citocinas em particular os níveis de TNF após a terapia de exercícios diminuam de maneira semelhante ao mostrado no estudo de Hedegaard et al (2008), os pesquisadores podem estimar que a terapia terá um efeito médio nos valores de TNF , d=0,59, calculando um valor pré-médio igual a 2611,2 (desvio padrão, sd=1586,96) e pós-exercício igual a 1249,1 (sd=1261,89), uma correlação entre os valores pré-pós é igual a -0,326. Para detectar como significante um efeito moderado com um poder de 95%, assumindo um α bilateral = 0,05 e aplicando um teste de posto sinalizado de Wilcoxon para pares combinados, os investigadores estimam um número total de 35 pacientes. A análise foi realizada pelo G*POWER v3.1.9.2.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

35

Estágio

  • Não aplicável

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

    • Isernia
      • Pozzilli, Isernia, Itália, 86077
        • IRCCS Neuromed

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 65 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo;
  • Diagnóstico de EM definido de acordo com os critérios revisados ​​de McDonald's em 2010 (Polman et al., 2011);
  • Faixa etária de 18 a 65 anos (incluída);
  • EDSS varia entre 4,5 e 6,5 (incluído);
  • Capacidade de participar do protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

  • Incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo;
  • Hemograma alterado;
  • Mulher com teste de gravidez positivo no início ou com planos ativos de gravidez nos meses seguintes ao início do protocolo;
  • Contra-indicações para gadolínio (MRI);
  • Contra-indicações para TMS;
  • Pacientes com comorbidades para doenças neurológicas além da EM, incluindo outras doenças crônicas neurodegenerativas ou infecções crônicas (ou seja, tuberculose, hepatite infecciosa, HIV/AIDS);
  • Condição médica instável ou infecções;
  • Uso de medicamentos com risco aumentado de convulsões (ou seja, fampridina, 4-aminopiridina);
  • Uso concomitante de medicamentos que possam alterar a transmissão sináptica e a plasticidade (canabinóides, L-dopa, antiepiléticos, nicotina, baclofeno, ISRS, toxina botulínica).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Exercício
Reabilitação convencional
Diferentes exercícios serão adotados, incluindo: repetição de diferentes movimentos para deambular e subir escadas, repetição de padrões cruzados de movimentos para coordenação, reações posturais em pé com olhos abertos e fechados e pranchas oscilatórias para equilíbrio, fortalecimento dos músculos dos membros inferiores e exercícios de baixa intensidade e alongamento estático de longa duração de iliopsoas, reto femoral, isquiotibiais, tríceps sural e músculos da coluna lombar para flexibilidade muscular e amplitude de movimento. Além disso, a terapia robótica avançada será utilizada para padronizar o tratamento reabilitador e obter índices mais objetivos de função motora. Serão utilizados o exoesqueleto Lokomat e o sistema de estabilidade Biodex.
Outros nomes:
  • Reabilitação

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alterações na incapacidade clínica (EDSS)
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
A gravidade clínica será medida pela escala de status de incapacidade expandida (EDSS): a escala de EDSS varia de 0 a 10 em incrementos de 0,5 unidades que representam níveis mais altos de incapacidade.
Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
Alterações na incapacidade clínica: Composto Funcional de Esclerose Múltipla (MSFC)
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)

O Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) é uma medida clínica composta de três partes. Três variáveis ​​foram recomendadas como medidas primárias: caminhada cronometrada de 25 pés; Teste de pino de 9 furos; e Teste de Adição Auditiva Serial Marcada (PASAT-3"). Os resultados de cada um desses três testes são transformados em escores Z e calculados para produzir uma pontuação composta para cada paciente em cada ponto de tempo.

Existem 3 componentes:

  1. as pontuações médias das quatro tentativas no 9-HPT;
  2. as pontuações médias de duas tentativas de caminhada cronometrada de 25 pés;
  3. o número correto do PASAT-3. As pontuações para essas três dimensões são combinadas para criar uma única pontuação que pode ser usada para detectar mudanças ao longo do tempo. Isso é feito criando escores Z para cada componente.

Pontuação MSFC = {Zarm, média + Zleg, média + Zcognitivo} / 3,0 (Onde Zxxx = pontuação Z) Pontuações aumentadas representam deterioração no 9-HPT e na caminhada cronometrada de 25 pés, enquanto pontuações diminuídas representam deterioração no PASAT- 3.

Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
Alterações na incapacidade clínica (AV)
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
A melhor acuidade visual corrigida (AV) será realizada em uma sala bem iluminada usando gráficos de Snellen e acuidade visual de baixo contraste (LCLA) para avaliar a gravidade clínica.
Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudanças no traço humor-depressivo
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
A depressão será avaliada por meio do Inventário de Depressão de Beck-Segunda Edição (BDI-II) (Watson et al, 2014).
Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
Mudanças no traço de humor-ansiedade
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
A ansiedade será avaliada pelo formulário Y do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI) (STAI-Y), um questionário autoadministrado de 40 itens que mede a ansiedade como um estado (ansiedade situacional) ou traço (propensão de longa data a situações ansiosas).
Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
Avaliação neurofisiológica
Prazo: Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
A excitabilidade cortical será sondada com estimulação magnética transcraniana (TMS) usando dispositivos Magstim (The Magstim Company, Whitland, Dyfed, Reino Unido). Um estimulador será conectado a uma bobina em oito (diâmetro externo da asa de 70 mm) colocada tangencialmente sobre o couro cabeludo na posição ideal para eliciar potenciais evocados motores (MEPs) no primeiro músculo interósseo dorsal (FDI) da mão dominante . Para testar a inibição inter-hemisférica (IHI), aplicaremos um paradigma TMS de pulso emparelhado (teste de condicionamento). Pulsos pareados serão dados com intervalos interestímulos (ISIs) de 10 e 40 ms. A LTP será avaliada pelo protocolo de estimulação intermitente theta-burst (iTBS). O iTBS consiste em rajadas de três pulsos dadas a 80% AMT e frequência de 50 Hz, repetidas a cada 200 ms (ou seja, a 5 Hz) e entregues no ponto quente do músculo FDI, para um número total de 600 estímulos. Vamos registrar e calcular a média de quinze MEPs de cerca de 1 mV pico a pico em amplitude na linha de base antes do iTBS.
Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
Alterações na função autonômica
Prazo: Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) será avaliada em condições ambientais padronizadas. O ECG será registrado por métodos padrão. A análise será realizada no domínio da frequência usando um software dedicado. Períodos estáveis ​​de frequência cardíaca (FC) de 5 minutos de duração serão escolhidos nos últimos 6 minutos de um repouso supino de 30 minutos. A análise espectral de potência considerará um componente de alta frequência (HF), refletindo principalmente a atividade vagal, e um componente de baixa frequência (LF), refletindo principalmente a atividade simpática. Componentes espectrais em unidades normalizadas (LFnu, HFnu) serão considerados. Como índice do equilíbrio simpatovagal, usaremos a relação LF/HF.
Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
Alterações nos níveis periféricos de citocinas
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)

Poucas horas após a retirada, o sangue periférico será processado para isolar plasma, soro e células.

Células Mononucleares de Sangue Periférico (PBMCs) serão isoladas por centrifugação em gradiente histopaco Ficoll, de acordo com técnicas padrão e logo congeladas em -80 e em seguida processadas para isolar células T por imunossorção magnética com anticorpo FITC-CD3 e anticorpo anti-FITC conjugado com microesferas ( Miltenyi, Biotec). TNF e IL-1b liberados pelas células T em meio de cultura serão medidos por meio de kit ELISA comercial. Os dados serão expressos em picogramas por mililitro (pg/ml).

Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Antecipado)

1 de maio de 2019

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de novembro de 2020

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de maio de 2021

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

10 de outubro de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

7 de novembro de 2018

Primeira postagem (Real)

8 de novembro de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

8 de novembro de 2018

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

7 de novembro de 2018

Última verificação

1 de novembro de 2018

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

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