- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03735524
Terapia baseada em exercícios para pacientes com esclerose múltipla
A Sinaptopatia Inflamatória como Alvo da Terapia por Exercício no Combate à Esclerose Múltipla
O exercício é relatado como tendo efeitos benéficos significativos em pacientes com esclerose múltipla (EM), particularmente com relação à função cardiovascular, capacidade aeróbica, força muscular e desempenho ambulatorial. Alterações sinápticas mediadas por inflamação foram medidas por meio de estimulação magnética transcraniana (EMT) e correlacionadas com o nível de incapacidade na EM. Devido à sua natureza plástica, as sinapses representam um bom alvo terapêutico e são sensíveis a estímulos ambientais, como o exercício físico.
O objetivo deste estudo é avaliar o efeito do exercício na redução da inflamação periférica que impulsiona a patologia sináptica e a neurodegeneração que ocorre no cérebro de pacientes com EM. Os pacientes recrutados receberão um programa de exercícios terapêuticos, consistindo em 3 horas de tratamento por dia, 6 dias/semana durante 4 semanas. O programa será aplicado em pacientes internados para garantir a adesão ao programa e reduzir o risco de abandono. O programa de reabilitação será planejado por um médico especialista em medicina física e de reabilitação e consistirá em exercícios terapêuticos passivos e ativos especificamente voltados para restaurar ou manter a flexibilidade muscular, amplitude de movimento, equilíbrio, coordenação de movimentos, passagens posturais e transferências, e deambulação. No dia do recrutamento (t0) os pacientes serão submetidos a exame radiológico e neurológico. O efeito do exercício será avaliado com relação à função neurológica, humor e parâmetros neurofisiológicos, função do sistema autonômico e níveis de marcadores periféricos avaliados em t0 e após 4 semanas (t1). Um segundo ponto de tempo será incluído (t2, 8 semanas após o final do tratamento) para abordar os efeitos a longo prazo, com análise limitada a medições neurológicas e de humor e níveis de marcadores periféricos.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
As manifestações clínicas da Esclerose Múltipla (EM) indicam o envolvimento dos sistemas motor, sensorial, visual e autonômico, bem como circuitos cerebrais implicados na cognição e emoção.
Devido à complexidade e heterogeneidade do curso da doença e dos sintomas clínicos, a busca pelo tratamento adequado e personalizado e o manejo da doença permanecem um desafio. Atualmente, é cada vez mais reconhecido que o tratamento e os cuidados da EM exigem uma abordagem multidisciplinar, incluindo intervenções não farmacológicas, destinadas a melhorar a qualidade de vida (QoL) e o envolvimento nas atividades da vida diária. A reabilitação ativa ou exercício é atualmente considerada a forma de intervenção não médica que melhor atende a esses requisitos.
No contexto da EM, existe agora um consenso geral sobre os efeitos positivos do exercício para pacientes com EM remitente recorrente (RR) e progressiva (P). Efeitos significativos foram descritos para funções cardiovasculares, capacidade aeróbica, força muscular e desempenho ambulatorial. Mesmo que conclusões claras não possam ser tiradas, outros resultados, como equilíbrio e depressão, parecem ser influenciados positivamente pelo exercício. Sintomas ligados à disfunção autonômica causada pelo desequilíbrio simpatovagal, como alteração da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e correlacionados com a carga de inflamação na EM podem se beneficiar do exercício, sendo a atividade física um importante modulador do sistema nervoso periférico. No entanto, o potencial DMT do exercício ainda é negligenciado, uma vez que poucos estudos investigaram a influência do exercício na inflamação e na neurodegeneração, os principais eventos patogênicos na EM com dados pouco claros e, até certo ponto, contrastantes.
Este estudo longitudinal tem como objetivo inscrever pelo menos 35 pacientes com EM para realizar um programa de reabilitação convencional de 4 semanas. A fisioterapia será realizada por 6 dias/semana durante 4 semanas e consistirá em 3 horas de tratamento. O programa de reabilitação será planejado por um médico especialista em medicina física e de reabilitação e consistirá em exercícios terapêuticos passivos e ativos especificamente voltados para restaurar ou manter a flexibilidade muscular, amplitude de movimento, equilíbrio, coordenação de movimentos, passagens posturais e transferências, e deambulação. De acordo com o estado de incapacidade do paciente, diferentes exercícios terapêuticos serão realizados por fisioterapeutas qualificados. Além disso, a intensidade do exercício será adaptada ao nível de incapacidade do paciente. Para evitar fadiga e aumentar a tolerância do paciente aos exercícios, serão incluídas pausas compensatórias. Além disso, a análise do genótipo de células do sangue periférico será realizada para identificar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em regiões codificantes e/ou reguladores de genes (microRNA ou proteínas) envolvidos em alterações da transmissão sináptica da EM, como NGF, PDGF, que podem se correlacionar com parâmetros clínicos descritos como resultados primários e secundários.
A análise estatística será realizada pelo IBM SPSS Statistics 15.0. Os dados serão testados quanto à distribuição de normalidade por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. As diferenças entre pré e pós-valores serão analisadas usando o teste t de Student paramétrico para pares combinados ou, se necessário, o teste não paramétrico Wilcoxon dos postos sinalizados para pares combinados. Alterações nas variáveis categóricas serão avaliadas pelo teste de McNemar. A análise de correlação será realizada calculando os coeficientes de Pearson ou Spearman, conforme apropriado. Os dados serão apresentados como média (desvio padrão, dp) ou mediana (25º-75º percentil). O nível de significância é estabelecido em p<0,05.
O cálculo do tamanho da amostra foi realizado de acordo com os seguintes critérios. Supondo que em pacientes com EM os valores de citocinas em particular os níveis de TNF após a terapia de exercícios diminuam de maneira semelhante ao mostrado no estudo de Hedegaard et al (2008), os pesquisadores podem estimar que a terapia terá um efeito médio nos valores de TNF , d=0,59, calculando um valor pré-médio igual a 2611,2 (desvio padrão, sd=1586,96) e pós-exercício igual a 1249,1 (sd=1261,89), uma correlação entre os valores pré-pós é igual a -0,326. Para detectar como significante um efeito moderado com um poder de 95%, assumindo um α bilateral = 0,05 e aplicando um teste de posto sinalizado de Wilcoxon para pares combinados, os investigadores estimam um número total de 35 pacientes. A análise foi realizada pelo G*POWER v3.1.9.2.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Isernia
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Pozzilli, Isernia, Itália, 86077
- IRCCS Neuromed
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo;
- Diagnóstico de EM definido de acordo com os critérios revisados de McDonald's em 2010 (Polman et al., 2011);
- Faixa etária de 18 a 65 anos (incluída);
- EDSS varia entre 4,5 e 6,5 (incluído);
- Capacidade de participar do protocolo do estudo.
Critério de exclusão:
- Incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo;
- Hemograma alterado;
- Mulher com teste de gravidez positivo no início ou com planos ativos de gravidez nos meses seguintes ao início do protocolo;
- Contra-indicações para gadolínio (MRI);
- Contra-indicações para TMS;
- Pacientes com comorbidades para doenças neurológicas além da EM, incluindo outras doenças crônicas neurodegenerativas ou infecções crônicas (ou seja, tuberculose, hepatite infecciosa, HIV/AIDS);
- Condição médica instável ou infecções;
- Uso de medicamentos com risco aumentado de convulsões (ou seja, fampridina, 4-aminopiridina);
- Uso concomitante de medicamentos que possam alterar a transmissão sináptica e a plasticidade (canabinóides, L-dopa, antiepiléticos, nicotina, baclofeno, ISRS, toxina botulínica).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Exercício
Reabilitação convencional
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Diferentes exercícios serão adotados, incluindo: repetição de diferentes movimentos para deambular e subir escadas, repetição de padrões cruzados de movimentos para coordenação, reações posturais em pé com olhos abertos e fechados e pranchas oscilatórias para equilíbrio, fortalecimento dos músculos dos membros inferiores e exercícios de baixa intensidade e alongamento estático de longa duração de iliopsoas, reto femoral, isquiotibiais, tríceps sural e músculos da coluna lombar para flexibilidade muscular e amplitude de movimento.
Além disso, a terapia robótica avançada será utilizada para padronizar o tratamento reabilitador e obter índices mais objetivos de função motora.
Serão utilizados o exoesqueleto Lokomat e o sistema de estabilidade Biodex.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações na incapacidade clínica (EDSS)
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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A gravidade clínica será medida pela escala de status de incapacidade expandida (EDSS): a escala de EDSS varia de 0 a 10 em incrementos de 0,5 unidades que representam níveis mais altos de incapacidade.
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Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Alterações na incapacidade clínica: Composto Funcional de Esclerose Múltipla (MSFC)
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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O Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) é uma medida clínica composta de três partes. Três variáveis foram recomendadas como medidas primárias: caminhada cronometrada de 25 pés; Teste de pino de 9 furos; e Teste de Adição Auditiva Serial Marcada (PASAT-3"). Os resultados de cada um desses três testes são transformados em escores Z e calculados para produzir uma pontuação composta para cada paciente em cada ponto de tempo. Existem 3 componentes:
Pontuação MSFC = {Zarm, média + Zleg, média + Zcognitivo} / 3,0 (Onde Zxxx = pontuação Z) Pontuações aumentadas representam deterioração no 9-HPT e na caminhada cronometrada de 25 pés, enquanto pontuações diminuídas representam deterioração no PASAT- 3. |
Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Alterações na incapacidade clínica (AV)
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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A melhor acuidade visual corrigida (AV) será realizada em uma sala bem iluminada usando gráficos de Snellen e acuidade visual de baixo contraste (LCLA) para avaliar a gravidade clínica.
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Alterações da linha de base (tempo 0, t0), 4 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudanças no traço humor-depressivo
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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A depressão será avaliada por meio do Inventário de Depressão de Beck-Segunda Edição (BDI-II) (Watson et al, 2014).
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Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Mudanças no traço de humor-ansiedade
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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A ansiedade será avaliada pelo formulário Y do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI) (STAI-Y), um questionário autoadministrado de 40 itens que mede a ansiedade como um estado (ansiedade situacional) ou traço (propensão de longa data a situações ansiosas).
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Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Avaliação neurofisiológica
Prazo: Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
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A excitabilidade cortical será sondada com estimulação magnética transcraniana (TMS) usando dispositivos Magstim (The Magstim Company, Whitland, Dyfed, Reino Unido).
Um estimulador será conectado a uma bobina em oito (diâmetro externo da asa de 70 mm) colocada tangencialmente sobre o couro cabeludo na posição ideal para eliciar potenciais evocados motores (MEPs) no primeiro músculo interósseo dorsal (FDI) da mão dominante .
Para testar a inibição inter-hemisférica (IHI), aplicaremos um paradigma TMS de pulso emparelhado (teste de condicionamento).
Pulsos pareados serão dados com intervalos interestímulos (ISIs) de 10 e 40 ms.
A LTP será avaliada pelo protocolo de estimulação intermitente theta-burst (iTBS).
O iTBS consiste em rajadas de três pulsos dadas a 80% AMT e frequência de 50 Hz, repetidas a cada 200 ms (ou seja, a 5 Hz) e entregues no ponto quente do músculo FDI, para um número total de 600 estímulos.
Vamos registrar e calcular a média de quinze MEPs de cerca de 1 mV pico a pico em amplitude na linha de base antes do iTBS.
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Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
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Alterações na função autonômica
Prazo: Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
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A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) será avaliada em condições ambientais padronizadas.
O ECG será registrado por métodos padrão.
A análise será realizada no domínio da frequência usando um software dedicado.
Períodos estáveis de frequência cardíaca (FC) de 5 minutos de duração serão escolhidos nos últimos 6 minutos de um repouso supino de 30 minutos.
A análise espectral de potência considerará um componente de alta frequência (HF), refletindo principalmente a atividade vagal, e um componente de baixa frequência (LF), refletindo principalmente a atividade simpática.
Componentes espectrais em unidades normalizadas (LFnu, HFnu) serão considerados.
Como índice do equilíbrio simpatovagal, usaremos a relação LF/HF.
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Mudanças da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1)
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Alterações nos níveis periféricos de citocinas
Prazo: Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Poucas horas após a retirada, o sangue periférico será processado para isolar plasma, soro e células. Células Mononucleares de Sangue Periférico (PBMCs) serão isoladas por centrifugação em gradiente histopaco Ficoll, de acordo com técnicas padrão e logo congeladas em -80 e em seguida processadas para isolar células T por imunossorção magnética com anticorpo FITC-CD3 e anticorpo anti-FITC conjugado com microesferas ( Miltenyi, Biotec). TNF e IL-1b liberados pelas células T em meio de cultura serão medidos por meio de kit ELISA comercial. Os dados serão expressos em picogramas por mililitro (pg/ml). |
Alterações da linha de base (tempo 0, t0) até o final do protocolo de exercício de 4 semanas (tempo 1, t1) e 8 semanas após o término do protocolo de exercício (tempo 2, t2)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Rampello A, Franceschini M, Piepoli M, Antenucci R, Lenti G, Olivieri D, Chetta A. Effect of aerobic training on walking capacity and maximal exercise tolerance in patients with multiple sclerosis: a randomized crossover controlled study. Phys Ther. 2007 May;87(5):545-55. doi: 10.2522/ptj.20060085. Epub 2007 Apr 3.
- Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C, Overgaard K, Ingemann-Hansen T. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology. 2009 Nov 3;73(18):1478-84. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181bf98b4.
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- Motl RW, Sandroff BM, Kwakkel G, Dalgas U, Feinstein A, Heesen C, Feys P, Thompson AJ. Exercise in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2017 Oct;16(10):848-856. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30281-8. Epub 2017 Sep 12.
- Schulz KH, Gold SM, Witte J, Bartsch K, Lang UE, Hellweg R, Reer R, Braumann KM, Heesen C. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004 Oct 15;225(1-2):11-8. doi: 10.1016/j.jns.2004.06.009.
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- Deckx N, Wens I, Nuyts AH, Hens N, De Winter BY, Koppen G, Goossens H, Van Damme P, Berneman ZN, Eijnde BO, Cools N. 12 Weeks of Combined Endurance and Resistance Training Reduces Innate Markers of Inflammation in a Randomized Controlled Clinical Trial in Patients with Multiple Sclerosis. Mediators Inflamm. 2016;2016:6789276. doi: 10.1155/2016/6789276. Epub 2016 Jan 20.
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- Studer V, Rocchi C, Motta C, Lauretti B, Perugini J, Brambilla L, Pareja-Gutierrez L, Camera G, Barbieri FR, Marfia GA, Centonze D, Rossi S. Heart rate variability is differentially altered in multiple sclerosis: implications for acute, worsening and progressive disability. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2017 Apr 5;3(2):2055217317701317. doi: 10.1177/2055217317701317. eCollection 2017 Apr-Jun.
- van den Berg M, Dawes H, Wade DT, Newman M, Burridge J, Izadi H, Sackley CM. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Apr;77(4):531-3. doi: 10.1136/jnnp.2005.064410.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
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