- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03735524
Thérapie basée sur l'exercice pour les patients atteints de sclérose en plaques
La synaptopathie inflammatoire comme cible de la thérapie par l'exercice dans la lutte contre la sclérose en plaques
L'exercice aurait des effets bénéfiques significatifs chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), en particulier en ce qui concerne la fonction cardiovasculaire, la capacité aérobie, la force musculaire et les performances ambulatoires. Les altérations synaptiques médiées par l'inflammation ont été mesurées au moyen de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et se sont révélées corrélées au niveau d'invalidité dans la SEP. De par leur nature plastique, les synapses représentent une bonne cible thérapeutique sensible aux stimulations environnementales, comme l'exercice physique.
Le but de cette étude est d'évaluer l'effet de l'exercice sur la réduction de l'inflammation périphérique qui entraîne la pathologie synaptique et la neurodégénérescence se produisant dans le cerveau des patients atteints de SEP. Les patients recrutés recevront un programme d'exercices thérapeutiques, consistant en 3 heures de traitement par jour, 6 jours/semaine pendant 4 semaines. Le programme sera appliqué sur les patients hospitalisés pour assurer l'adhésion au programme et réduire le risque d'abandon. Le programme de rééducation sera planifié par un médecin spécialisé en médecine physique et de réadaptation et consistera en des exercices thérapeutiques passifs et actifs visant spécifiquement à restaurer ou à maintenir la flexibilité musculaire, l'amplitude des mouvements, l'équilibre, la coordination des mouvements, les passages et transferts posturaux, et déambulation. Le jour du recrutement (t0) les patients subiront un examen radiologique et neurologique. L'effet de l'exercice sera évalué en fonction de la fonction neurologique, de l'humeur et des paramètres neurophysiologiques, de la fonction du système autonome et des niveaux de marqueurs périphériques évalués à t0 et après 4 semaines (t1). Un deuxième point dans le temps sera inclus (t2, 8 semaines après la fin du traitement) pour traiter les effets à long terme, avec une analyse limitée aux mesures neurologiques et de l'humeur et aux niveaux de marqueurs périphériques.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Les manifestations cliniques de la sclérose en plaques (SEP) indiquent l'implication des systèmes moteurs, sensoriels, visuels et autonomes ainsi que des circuits cérébraux impliqués dans la cognition et l'émotion.
En raison de la complexité et de l'hétérogénéité de l'évolution de la maladie et des symptômes cliniques, la recherche d'un traitement personnalisé approprié et la prise en charge de la maladie restent un défi. De nos jours, il est de plus en plus reconnu que le traitement et les soins de la SEP exigent une approche multidisciplinaire, y compris des interventions non pharmacologiques, visant à améliorer la qualité de vie (QoL) et l'engagement dans les activités de la vie quotidienne. La rééducation active ou l'exercice est actuellement considérée comme la forme d'interventions non médicales qui répond le mieux à ces exigences.
Dans le contexte de la SEP, il existe maintenant un consensus général sur les effets positifs de l'exercice à la fois pour les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (RR) et progressive (P). Des effets significatifs ont été décrits sur les fonctions cardiovasculaires, la capacité aérobie, la force musculaire et les performances ambulatoires. Même si des conclusions claires ne peuvent être tirées, d'autres résultats, comme l'équilibre et la dépression, semblent être positivement influencés par l'exercice. Les symptômes liés à un dysfonctionnement autonome causé par un déséquilibre sympathovagal, comme la variabilité altérée de la fréquence cardiaque (HRV) et en corrélation avec la charge inflammatoire dans la SEP, peuvent bénéficier de l'exercice, l'activité physique étant un modulateur important du système nerveux périphérique. Cependant, le potentiel DMT de l'exercice est encore négligé, car seules quelques études ont étudié l'influence de l'exercice sur l'inflammation et la neurodégénérescence, les principaux événements pathogènes de la SEP avec des données peu claires et, dans une certaine mesure, contrastées.
Cette étude longitudinale vise à inscrire au moins 35 patients atteints de SEP pour effectuer un programme de réadaptation conventionnel de 4 semaines. La kinésithérapie sera pratiquée 6 jours/semaine pendant 4 semaines et consistera en 3 heures de traitement. Le programme de rééducation sera planifié par un médecin spécialisé en médecine physique et de réadaptation et consistera en des exercices thérapeutiques passifs et actifs visant spécifiquement à restaurer ou à maintenir la flexibilité musculaire, l'amplitude des mouvements, l'équilibre, la coordination des mouvements, les passages et transferts posturaux, et déambulation. Selon le statut d'invalidité du patient, différents exercices thérapeutiques seront effectués par des physiothérapeutes qualifiés. De plus, l'intensité de l'exercice sera adaptée au niveau d'incapacité du patient. Pour éviter la fatigue et augmenter la tolérance du patient aux exercices, des pauses compensatoires seront incluses. De plus, une analyse génotypique des cellules du sang périphérique sera effectuée pour identifier les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans les régions codantes et/ou les régulateurs de gènes (microARN ou protéines) impliqués dans les altérations de la transmission synaptique de la SEP, comme le NGF, le PDGF, qui pourraient être corrélés aux paramètres cliniques. décrit à la fois comme des résultats primaires et secondaires.
L'analyse statistique sera effectuée par IBM SPSS Statistics 15.0. Les données seront testées pour la distribution de normalité par le test de Kolmogorov-Smirnov. Les différences entre les valeurs avant et après seront analysées à l'aide du test t de Student paramétrique pour les paires appariées ou, si nécessaire, du test de rang signé de Wilcoxon non paramétrique pour les paires appariées. Les changements dans les variables catégorielles seront évalués par le test de McNemar. L'analyse de corrélation sera effectuée en calculant les coefficients de Pearson ou de Spearman, selon le cas. Les données seront présentées sous forme de moyenne (écart-type, sd) ou de médiane (25e-75e centile). Le seuil de signification est établi à p<0,05.
Le calcul de la taille de l'échantillon a été effectué selon les critères suivants. En supposant que chez les patients atteints de SEP, les valeurs de cytokines, en particulier les niveaux de TNF après la thérapie par l'exercice, diminuent d'une manière similaire à celle montrée dans l'étude de Hedegaard et al (2008), les chercheurs peuvent estimer que la thérapie aura un effet moyen sur les valeurs de TNF , d=0,59, en calculant une valeur pré-moyenne égale à 2611,2 (écart-type, sd=1586,96) et post-exercice égal à 1249,1 (sd=1261,89), une corrélation entre les valeurs pré-post égale à -0,326. Pour détecter comme significatif un effet modéré avec une puissance de 95 %, en supposant un a bilatéral = 0,05 et en appliquant un test de rang signé de Wilcoxon pour les paires appariées, les investigateurs estiment un nombre total de 35 patients. L'analyse a été effectuée par G*POWER v3.1.9.2.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Isernia
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Pozzilli, Isernia, Italie, 86077
- IRCCS Neuromed
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit à l'étude ;
- Diagnostic de SEP défini selon les critères révisés de McDonald's 2010 (Polman et al., 2011);
- Tranche d'âge 18-65 (inclus);
- EDSS compris entre 4,5 et 6,5 (inclus) ;
- Capacité à participer au protocole d'étude.
Critère d'exclusion:
- Incapacité à fournir un consentement éclairé écrit à l'étude ;
- Numération sanguine altérée ;
- Femme avec un test de grossesse positif au départ ou ayant des plans de grossesse actifs dans les mois suivants après le début du protocole ;
- Contre-indications au gadolinium (IRM) ;
- Contre-indications au TMS ;
- Les patients présentant des comorbidités pour une maladie neurologique autre que la SEP comprenaient d'autres maladies chroniques neurodégénératives ou infections chroniques (c'est-à-dire la tuberculose, l'hépatite infectieuse, le VIH/SIDA) ;
- Condition médicale instable ou infections ;
- Utilisation de médicaments à risque accru de convulsions (c.-à-d. fampridine, 4-aminopyridine);
- Utilisation concomitante de médicaments susceptibles d'altérer la transmission synaptique et la plasticité (cannabinoïdes, L-dopa, antiépileptiques, nicotine, baclofène, ISRS, toxine botulique).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Exercer
Rééducation conventionnelle
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Différents exercices seront adoptés, notamment : la répétition de différents mouvements pour la marche et la montée d'escaliers, la répétition de schémas croisés de mouvements pour la coordination, les réactions posturales en position debout avec les yeux ouverts et fermés et des planches oscillatoires pour l'équilibre, le renforcement des muscles des membres inférieurs et des mouvements à faible intensité. et étirement statique de longue durée de l'iliopsoas, du rectus femoris, des ischio-jambiers, du triceps sural et des muscles rachidiens lombaires pour la flexibilité musculaire et l'amplitude des mouvements.
De plus, la thérapie robotique avancée sera utilisée pour normaliser le traitement de réadaptation et pour obtenir des indices plus objectifs de la fonction motrice.
L'exosquelette Lokomat et le système de stabilité Biodex seront utilisés.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications de l'incapacité clinique (EDSS)
Délai: Changements par rapport à la ligne de base (temps 0, t0), 4 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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La gravité clinique sera mesurée par l'échelle d'état d'invalidité élargie (EDSS) : l'échelle EDSS varie de 0 à 10 par incréments de 0,5 unité qui représentent des niveaux d'invalidité plus élevés.
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Changements par rapport à la ligne de base (temps 0, t0), 4 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Changements dans l'incapacité clinique : composite fonctionnel de la sclérose en plaques (MSFC)
Délai: Changements par rapport à la ligne de base (temps 0, t0), 4 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Le composite fonctionnel de la sclérose en plaques (MSFC) est une mesure clinique composite en trois parties. Trois variables ont été recommandées comme mesures primaires : Marche chronométrée de 25 pieds ; Test de cheville à 9 trous ; et test d'addition en série auditif rythmé (PASAT-3"). Les résultats de chacun de ces trois tests sont transformés en scores Z et moyennés pour donner un score composite pour chaque patient à chaque instant. Il y a 3 composants :
Score MSFC = {Zarm, moyenne + Zleg, moyenne + Zcognitif} / 3,0 (Où Zxxx = Z-score) Des scores accrus représentent une détérioration du 9-HPT et de la marche chronométrée de 25 pieds, tandis que des scores diminués représentent une détérioration du PASAT- 3. |
Changements par rapport à la ligne de base (temps 0, t0), 4 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Changements dans l'incapacité clinique (AV)
Délai: Changements par rapport à la ligne de base (temps 0, t0), 4 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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La meilleure acuité visuelle corrigée (AV) qui sera réalisée dans une pièce bien éclairée à l'aide de diagrammes de Snellen et d'acuité des lettres à faible contraste (LCLA) pour évaluer la gravité clinique.
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Changements par rapport à la ligne de base (temps 0, t0), 4 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changements dans le trait d'humeur dépressive
Délai: Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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La dépression sera évaluée au moyen du Beck Depression Inventory-Second Edition (BDI-II) (Watson et al, 2014).
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Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Changements dans le trait d'anxiété d'humeur
Délai: Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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L'anxiété sera évaluée par le formulaire Y (STAI-Y) de State-Trait Anxiety Inventory (STAI), un questionnaire auto-administré de 40 items mesurant l'anxiété en tant qu'état (anxiété situationnelle) ou trait (propension de longue date aux situations anxieuses).
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Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Bilan neurophysiologique
Délai: Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1)
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L'excitabilité corticale sera sondée par stimulation magnétique transcrânienne (TMS) à l'aide d'appareils Magstim (The Magstim Company, Whitland, Dyfed, UK).
Un stimulateur sera connecté à une bobine en forme de huit (diamètre externe de l'aile 70 mm) placée tangentiellement sur le cuir chevelu dans la position optimale pour susciter les potentiels évoqués moteurs (MEP) dans le premier muscle interosseux dorsal (FDI) de la main dominante .
Pour tester l'inhibition interhémisphérique (IHI), nous appliquerons un paradigme TMS à impulsions appariées (test de conditionnement).
Des impulsions appariées seront données avec des intervalles interstimulus (ISI) de 10 et 40 ms.
La LTP sera évaluée par le protocole de stimulation thêta intermittente (iTBS).
L'iTBS consiste en des rafales de trois impulsions données à 80 % d'AMT et à une fréquence de 50 Hz, répétées toutes les 200 ms (c'est-à-dire à 5 Hz) et délivrées sur le point chaud du muscle FDI, pour un nombre total de 600 stimuli.
Nous enregistrerons et ferons la moyenne de quinze MEP d'environ 1 mV crête à crête en amplitude au départ avant l'iTBS.
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Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1)
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Modifications de la fonction autonome
Délai: Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1)
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La variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) sera évaluée dans des conditions environnementales normalisées.
L'ECG sera enregistré par des méthodes standard.
L'analyse sera effectuée dans le domaine fréquentiel à l'aide d'un logiciel dédié.
Des périodes de fréquence cardiaque stable (FC) d'une durée de 5 minutes seront choisies dans les 6 dernières minutes d'un repos en décubitus dorsal de 30 minutes.
L'analyse spectrale de puissance prendra en compte une composante haute fréquence (HF), reflétant principalement l'activité vagale, et une composante basse fréquence (BF), reflétant principalement l'activité sympathique.
Les composantes spectrales en unités normalisées (LFnu, HFnu) seront considérées.
Comme indice d'équilibre sympathovagal, nous utiliserons le rapport LF/HF.
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Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1)
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Changements dans les niveaux de cytokines périphériques
Délai: Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Quelques heures après le prélèvement, le sang périphérique sera traité pour isoler le plasma, le sérum et les cellules. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront isolées par centrifugation en gradient hystopaque de Ficoll, selon les techniques standard et bientôt congelées en -80 et ensuite traitées pour isoler les cellules T par immunotriage magnétique avec l'anticorps FITC-CD3 et l'anticorps anti-FITC conjugué aux microbilles ( Miltenyi, Biotec). Le TNF et l'IL-1b libérés par les lymphocytes T dans le milieu de culture seront mesurés à l'aide d'un kit ELISA commercial. Les données seront exprimées en picogrammes par millilitre (pg/ml). |
Changements de la ligne de base (temps 0, t0) à la fin du protocole d'exercice de 4 semaines (temps 1, t1) et 8 semaines après la fin du protocole d'exercice (temps 2, t2)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Rampello A, Franceschini M, Piepoli M, Antenucci R, Lenti G, Olivieri D, Chetta A. Effect of aerobic training on walking capacity and maximal exercise tolerance in patients with multiple sclerosis: a randomized crossover controlled study. Phys Ther. 2007 May;87(5):545-55. doi: 10.2522/ptj.20060085. Epub 2007 Apr 3.
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- Feinstein A, DeLuca J, Baune BT, Filippi M, Lassman H. Cognitive and neuropsychiatric disease manifestations in MS. Mult Scler Relat Disord. 2013 Jan;2(1):4-12. doi: 10.1016/j.msard.2012.08.001. Epub 2012 Sep 25.
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- Sternberg Z. Promoting sympathovagal balance in multiple sclerosis; pharmacological, non-pharmacological, and surgical strategies. Autoimmun Rev. 2016 Feb;15(2):113-23. doi: 10.1016/j.autrev.2015.04.012. Epub 2015 May 3.
- Studer V, Rocchi C, Motta C, Lauretti B, Perugini J, Brambilla L, Pareja-Gutierrez L, Camera G, Barbieri FR, Marfia GA, Centonze D, Rossi S. Heart rate variability is differentially altered in multiple sclerosis: implications for acute, worsening and progressive disability. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2017 Apr 5;3(2):2055217317701317. doi: 10.1177/2055217317701317. eCollection 2017 Apr-Jun.
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