FMT u cirhózy a jaterní encefalopatie

Indikace: Cirhóza a jaterní encefalopatie

Cíle studie: Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost fekální transplantace u pacientů s cirhózou a jaterní encefalopatií

Odůvodnění a podpůrné důkazy:

Jaterní encefalopatie postihuje 30–45 % pacientů s cirhózou a nepříznivě ovlivňuje přežití těchto pacientů. Základem léčby jaterní encefalopatie (HE) je již dlouho manipulace se střevní flórou pomocí antibiotik, prebiotik nebo probiotik. Současné terapie první a druhé linie pro HE v USA jsou laktulóza a rifaximin, které jedinečně působí v mezích lumen střeva s povzbudivými klinickými výsledky. Existuje však podskupina pacientů s HE, která se nadále opakuje, přestože jsou na obou způsobech léčby. Tato skupina pacientů je vystavena vyššímu riziku špatných výsledků, protože HE byla nyní odstraněna z priority transplantace jater a vícenásobné epizody HE mohou vést ke kumulativnímu poškození mozku, které může být nevratné. Proto je prevence recidivující HE důležitým terapeutickým cílem.

Skupina výzkumníků a další zprávy ukázaly, že u pacientů s HE a cirhózou je pravděpodobnější přemnožení potenciálně patogenních bakteriálních taxonů, jako jsou Enterobacteriaceae, a snížení autochtonních druhů, jako jsou Lachnospiraceae a Ruminococcaceae, ve stolici a sliznici tlustého střeva. To bylo spojeno se špatným výkonem v kognitivních testech, které jsou charakteristickým znakem HE, a se zvýšeným systémovým zánětem u těchto pacientů.

Proto je nutná terapeutická možnost založená na střevech, která může potenciálně zlepšit míru recidivy a celkovou prognózu. Fekální transplantace se ukázala jako účinná u stavů s převládajícím přemnožením nebo změnou střevních bakterií, jako je recidivující Clostridium difficile a zánětlivé onemocnění střev. Bezpečné protokoly byly vyvinuty po celém světě a v USA se provádějí studie v rámci IND monitorovaných FDA. Omezení provádění fekálních transplantací zahrnují identifikaci a screening vhodných dárců, což je časově náročné a nákladné, přičemž náklady obvykle klesají na pacienta nebo dárce, protože požadovaný screening obecně není hrazen pojištěním.

Předběžná data výzkumníků naznačují, že jednorázové podání FMT klystýru pomocí racionálně vybraného dárce je bezpečné u pacientů s cirhózou a recidivující HE. Avšak vzhledem k přerůstání tenkého střeva a převážně lokalizaci tenkého střeva pro bakteriální translokaci při cirhóze, která je mimo dosah klystýru, je třeba prozkoumat horní GI cestu pro FMT. Podle publikovaných zkušeností výzkumníků bylo jedno klystýrové vyšetření od racionálně odvozeného dárce spojeno s významně nižšími celkovými hospitalizacemi a hospitalizacemi souvisejícími s HE ve srovnání s pacienty, kteří byli randomizováni ke standardní péči, se stabilním dlouhodobým průběhem delším než 1 rok. Údaje výzkumníků ukazují, že FMT byla spojena s příznivými změnami v profilu fekálních žlučových kyselin (BA) se snížením podílů fekálních sekundárních BA, konjugovaných BA a zvýšením sulfatovaných BA, což ukazuje na zdravější prostředí. Vyšetřovatelé mají také předběžná data definující bezpečnost perorálních tobolek FMT u pacientů s cirhózou a HE v aktuální studii vedené námi. Použití kombinované perorální a rektální cesty FMT, které může potenciálně zmírnit translokaci tenkého střeva a tlustého střeva, bude pravděpodobně lepší než použití obou samostatně.

Celkový cíl: Zjistit vliv duálního perorálního a rektálního podání FMT od racionálního dárce na klinické výsledky (hospitalizace, funkce mozku, kvalita života) a interakce hostitel-mikrobiota (mikrobiální složení a složení žlučových kyselin se systémovým a střevním zánětem) ve srovnání s jedinou cestou podání a placebem, spolu s druhým perorálním podáním kapsulárního FMT vs. placeba u cirhotických pacientů s HE pomocí randomizované klinické studie fáze II.

Přehled návrhu: Čtyři skupiny ambulantních pacientů s cirhózou budou randomizovány pomocí generátoru náhodných sekvencí do skupin s placebem a FMT a sledovány po dobu 6 měsíců v rámci dvojitě zaslepené klinické studie FDA IND.