FMT i skrumpelever og hepatisk encefalopati

Indikation: Cirrhose og hepatisk encefalopati

Studiemål: At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​fækal transplantation hos patienter med cirrose og hepatisk encefalopati

Begrundelse og understøttende beviser:

Hepatisk encefalopati påvirker 30-45% af patienter med cirrose og påvirker overlevelsen negativt hos disse patienter. Grundpillen i behandlingen af ​​hepatisk encefalopati (HE) har længe været manipulation af tarmfloraen gennem antibiotika, præbiotika eller probiotika. De nuværende første- og andenlinjebehandlinger for HE i USA er henholdsvis lactulose og rifaximin, der entydigt virker inden for rammerne af tarmlumen med opmuntrende kliniske resultater. Der er dog en undergruppe af patienter med HE, der fortsætter med at komme igen på trods af at de er i begge behandlinger. Denne patientgruppe har en højere risiko for dårlige resultater, fordi HE nu er blevet fjernet fra levertransplantationsprioritet, og flere episoder af HE kan resultere i kumulativ hjerneskade, som kan være irreversibel. Derfor er forebyggelse af tilbagevendende HE et vigtigt terapeutisk mål.

Forskergruppen og andre rapporter har vist, at patienter med HE og cirrhose er mere tilbøjelige til at have overvækst af potentielt patogene bakterielle taxa såsom Enterobacteriaceae og reduktion af autoktone arter såsom Lachnospiraceae og Ruminococcaceae i afføringen og tyktarmens slimhinde. Dette er blevet forbundet med dårlig præstation på kognitive tests, der er et kendetegn for HE og med øget systemisk inflammation hos disse patienter.

Derfor er der behov for en tarmbaseret terapeutisk mulighed, der potentielt kan forbedre recidivhyppigheden og den overordnede prognose. Fækal transplantation har vist sig at være effektiv under tilstande med dominerende tarmbakteriel overvækst eller forandring, såsom tilbagevendende Clostridium difficile og inflammatorisk tarmsygdom. Der er udviklet sikre protokoller over hele verden, og undersøgelser udføres i USA under FDA-overvågede IND'er. Begrænsninger for at udføre fækal transplantation omfatter identifikation og screening af passende donorer, hvilket er tidskrævende og dyrt, hvor omkostningerne typisk tilfalder patienten eller donoren, da den nødvendige screening generelt ikke er dækket af forsikringen.

Efterforskernes foreløbige data tyder på, at en engangsadministration af et FMT-lavement ved hjælp af en rationelt udvalgt donor er sikker hos patienter med cirrhose og tilbagevendende HE. Men i betragtning af tyndtarmens overvækst og den overvejende tyndtarmsplacering for bakteriel translokation i skrumpelever, som er uden for rækkevidde af et lavement, skal en øvre GI-rute for FMT udforskes. I efterforskernes offentliggjorte erfaring var et enkelt lavement fra en rationelt afledt donor forbundet med signifikant lavere samlede og HE-relaterede indlæggelser sammenlignet med patienter, der var randomiseret til standardbehandling, med et stabilt langtidsforløb over >1 år. Efterforskernes data viser, at FMT var forbundet med gunstige ændringer i fækal galdesyreprofil (BA) med et fald i andelen af ​​fækale sekundære BA'er, konjugerede BA'er og stigning i sulfaterede BA'er, hvilket indikerer et sundere miljø. Efterforskerne har også foreløbige data, der definerer sikkerheden af ​​orale FMT-kapsler hos patienter med cirrose og HE i et igangværende forsøg ledet af os. Brugen af ​​kombinerede orale og rektale ruter af FMT, som potentielt kan lindre translokation af både tyndtarm og tyktarm, vil sandsynligvis være bedre end begge alene.

Overordnet mål: At bestemme effekten af ​​dobbelt oral og rektal administration af FMT fra en rationel donor på kliniske resultater (hospitaliseringer, hjernefunktion, livskvalitet) og vært-mikrobiota-interaktioner (mikrobiel sammensætning og galdesyresammensætning med systemisk og intestinal inflammation) , sammenlignet med enkelt administrationsvej og placebo, sammen med en anden oral kapsel FMT vs placebo administration hos cirrosepatienter med HE ved hjælp af et randomiseret, fase II klinisk forsøg.

Designoversigt: Fire grupper af ambulante patienter med cirrhose vil blive randomiseret ved hjælp af tilfældig sekvensgenerator til placebo- og FMT-grupper og fulgt i 6 måneder under et FDA IND dobbeltblindet klinisk forsøg.