FMT kirroosissa ja hepaattisessa enkefalopatiassa

Käyttöaihe: Kirroosi ja hepaattinen enkefalopatia

Tutkimuksen tavoitteet: Arvioida ulosteensiirron turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on kirroosi ja hepaattinen enkefalopatia

Perustelut ja todisteet:

Maksan enkefalopatia vaikuttaa 30–45 %:lla kirroosipotilaista ja vaikuttaa haitallisesti näiden potilaiden eloonjäämiseen. Maksan enkefalopatian (HE) hoitomuoto on pitkään ollut suolistoflooran manipulointi antibioottien, prebioottien tai probioottien avulla. Nykyiset ensimmäisen ja toisen linjan HE-hoidot Yhdysvalloissa ovat laktuloosi ja rifaksimiini, jotka vaikuttavat ainutlaatuisesti suolen ontelon rajoissa rohkaisevin kliinisin tuloksin. On kuitenkin osa HE-potilaita, jotka toistuvat edelleen molemmista hoidoista huolimatta. Tällä potilasryhmällä on suurempi riski huonoista tuloksista, koska HE on nyt poistettu maksansiirron prioriteetista ja useat HE-jaksot voivat johtaa kumulatiiviseen aivovaurioon, joka voi olla peruuttamaton. Siksi toistuvan HE:n ehkäisy on tärkeä terapeuttinen tavoite.

Tutkijoiden ryhmä ja muut raportit ovat osoittaneet, että HE- ja kirroosipotilailla on todennäköisemmin mahdollisesti patogeenisten bakteeritaksonien, kuten Enterobacteriaceae, liikakasvu ja autoktonisten lajien, kuten Lachnospiraceae ja Ruminococcaceae, väheneminen ulosteessa ja paksusuolen limakalvossa. Tämä on yhdistetty huonoon suorituskykyyn kognitiivisissa testeissä, jotka ovat HE:n tunnusmerkki, ja lisääntyneeseen systeemiseen tulehdukseen näillä potilailla.

Siksi tarvitaan suolistoon perustuva hoitovaihtoehto, joka voi mahdollisesti parantaa uusiutumistiheyttä ja yleistä ennustetta. Ulosteensiirron on osoitettu olevan tehokas olosuhteissa, joissa vallitsee suolistobakteerien liikakasvu tai muutoksia, kuten toistuva Clostridium difficile ja tulehduksellinen suolistosairaus. Turvallisia protokollia on kehitetty kaikkialla maailmassa, ja Yhdysvalloissa tehdään tutkimuksia FDA:n valvomien IND:ien mukaisesti. Ulosteensiirron suorittamisen rajoituksia ovat sopivien luovuttajien tunnistaminen ja seulonta, mikä on aikaa vievää ja kallista, ja kustannukset jäävät yleensä potilaalle tai luovuttajalle, koska vakuutus ei yleensä kata vaadittua seulontaa.

Tutkijoiden alustavien tietojen mukaan FMT-peräruiskeen kerta-anto rationaalisesti valitulla luovuttajalla on turvallista potilailla, joilla on kirroosi ja uusiutuva HE. Kuitenkin, kun otetaan huomioon ohutsuolen liikakasvu ja pääosin ohutsuolen sijainti bakteerien translokaatiolle kirroosissa, joka ei ole peräruiskeen ulottuvilla, FMT:n ylempää GI-reittiä on kuitenkin tutkittava. Tutkijoiden julkaistujen kokemusten mukaan yksi peräruiske rationaalisesti johdetulta luovuttajalta liittyi merkittävästi pienempään sairaalahoitoon kokonaismäärään ja HE:hen liittyviin sairaalahoitoihin verrattuna potilaisiin, jotka satunnaistettiin tavanomaiseen hoitoon ja joilla oli vakaa pitkäkestoinen hoitojakso yli vuoden. Tutkijoiden tiedot osoittavat, että FMT liittyi suotuisiin muutoksiin ulosteen sappihapon (BA) profiilissa ulosteen sekundaaristen BA:iden, konjugoitujen BA:iden ja sulfatoituneiden BA:iden lisääntymisen kanssa, mikä osoittaa terveellisemmän ympäristön. Tutkijoilla on myös alustavia tietoja, jotka määrittelevät oraalisten FMT-kapseleiden turvallisuuden kirroosi- ja HE-potilailla meneillään olevassa johtamassamme tutkimuksessa. FMT:n yhdistettyjen oraalisten ja rektaalisten reittien käyttö, joka voi mahdollisesti lievittää sekä ohutsuolen että paksusuolen translokaatiota, on todennäköisesti parempi kuin kumpikaan yksinään.

Kokonaistavoite: Määrittää rationaalisesta luovuttajasta saadun FMT:n kaksoisantamisen oraalisesti ja peräsuoleen vaikutus kliinisiin tuloksiin (sairaalahoito, aivotoiminta, elämänlaatu) ja isännän ja mikrobiston välisiin vuorovaikutuksiin (mikrobikoostumus ja sappihappokoostumus sekä systeeminen ja suoliston tulehdus) verrattuna yksittäiseen antoreittiin ja lumelääkkeeseen sekä toiseen oraaliseen kapseli-FMT:hen verrattuna lumelääkkeeseen kirroosipotilailla, joilla on HE, käyttäen satunnaistettua, vaiheen II kliinistä tutkimusta.

Suunnittelun yleiskatsaus: Neljä kirroosipotilaiden ryhmää satunnaistetaan käyttämällä satunnaissekvenssigeneraattoria lume- ja FMT-ryhmiin, ja niitä seurataan kuuden kuukauden ajan FDA IND -kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa.