FMT bei Zirrhose und hepatischer Enzephalopathie

Indikation: Zirrhose und hepatische Enzephalopathie

Studienziele: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit einer Stuhltransplantation bei Patienten mit Zirrhose und hepatischer Enzephalopathie

Begründung und unterstützende Beweise:

Hepatische Enzephalopathie betrifft 30-45 % der Patienten mit Zirrhose und beeinträchtigt das Überleben dieser Patienten. Die Hauptstütze der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie (HE) war lange Zeit die Manipulation der Darmflora durch Antibiotika, Präbiotika oder Probiotika. Die aktuellen First- und Second-Line-Therapien für HE in den USA sind Lactulose bzw. Rifaximin, die auf einzigartige Weise innerhalb der Grenzen des Darmlumens mit ermutigenden klinischen Ergebnissen wirken. Es gibt jedoch eine Untergruppe von Patienten mit HE, die trotz beider Behandlungen weiterhin rezidivieren. Bei dieser Patientengruppe besteht ein höheres Risiko für schlechte Ergebnisse, da HE jetzt von der Priorität der Lebertransplantation ausgenommen wurde und mehrere HE-Episoden zu einer kumulativen Hirnschädigung führen können, die irreversibel sein kann. Daher ist die Prävention rezidivierender HE ein wichtiges therapeutisches Ziel.

Die Forschergruppe und andere Berichte haben gezeigt, dass Patienten mit HE und Zirrhose mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Überwucherung mit potenziell pathogenen Bakterientaxa wie Enterobacteriaceae und eine Reduktion autochthoner Arten wie Lachnospiraceae und Ruminococcaceae im Stuhl und in der Dickdarmschleimhaut aufweisen. Dies wurde mit einer schlechten Leistung bei kognitiven Tests, die ein Markenzeichen von HE sind, und mit einer erhöhten systemischen Entzündung bei diesen Patienten in Verbindung gebracht.

Daher wird eine darmbasierte Therapieoption benötigt, die potenziell die Rezidivrate und die Gesamtprognose verbessern kann. Es hat sich gezeigt, dass eine Stuhltransplantation bei Zuständen mit vorherrschender Darmbakterienüberwucherung oder -veränderung wie wiederkehrendem Clostridium difficile und entzündlichen Darmerkrankungen wirksam ist. Auf der ganzen Welt wurden sichere Protokolle entwickelt, und in den USA werden Studien im Rahmen von FDA-überwachten INDs durchgeführt. Zu den Einschränkungen bei der Durchführung einer Stuhltransplantation gehört das Identifizieren und Screenen geeigneter Spender, was zeitaufwändig und kostspielig ist, wobei die Kosten normalerweise zulasten des Patienten oder Spenders gehen, da das erforderliche Screening im Allgemeinen nicht von der Versicherung gedeckt ist.

Die vorläufigen Daten der Forscher legen nahe, dass eine einmalige Verabreichung eines FMT-Einlaufs mit einem rational ausgewählten Spender bei Patienten mit Zirrhose und rezidivierender HE sicher ist. Angesichts der Überwucherung des Dünndarms und der vorwiegend im Dünndarm gelegenen Stelle für die bakterielle Translokation bei Zirrhose, die außerhalb der Reichweite eines Einlaufs liegt, muss jedoch ein oberer gastrointestinaler Weg für FMT untersucht werden. In der veröffentlichten Erfahrung der Prüfärzte war ein einziger Einlauf von einem rational abgeleiteten Spender mit signifikant weniger Gesamt- und HE-bedingten Krankenhauseinweisungen verbunden als bei Patienten, die randomisiert der Standardbehandlung zugeteilt wurden, mit einem stabilen Langzeitverlauf über > 1 Jahr. Die Daten der Forscher zeigen, dass FMT mit günstigen Veränderungen im Profil der fäkalen Gallensäure (BA) verbunden war, mit einer Abnahme der Anteile an fäkalen sekundären BAs, konjugierten BAs und einem Anstieg an sulfatierten BAs, was auf ein gesünderes Milieu hinweist. Die Prüfärzte verfügen auch über vorläufige Daten, die die Sicherheit von oralen FMT-Kapseln bei Patienten mit Leberzirrhose und HE in einer aktuellen, von uns geleiteten Studie definieren. Die Verwendung kombinierter oraler und rektaler Wege der FMT, die möglicherweise sowohl die Dünndarm- als auch die Kolontranslokation lindern können, ist wahrscheinlich besser als beide allein.

Gesamtziel: Bestimmung der Wirkung einer dualen oralen und rektalen Verabreichung von FMT von einem vernünftigen Spender auf klinische Ergebnisse (Krankenhausaufenthalte, Gehirnfunktion, Lebensqualität) und Wirt-Mikrobiota-Interaktionen (mikrobielle Zusammensetzung und Gallensäurezusammensetzung mit systemischer und intestinaler Entzündung) , verglichen mit einem Verabreichungsweg und Placebo, zusammen mit einer zweiten oralen Kapsel-FMT vs. Placebo-Verabreichung bei Leberzirrhose-Patienten mit HE unter Verwendung einer randomisierten klinischen Phase-II-Studie.

Designübersicht: Vier Gruppen von ambulanten Patienten mit Zirrhose werden unter Verwendung eines Zufallssequenzgenerators in Placebo- und FMT-Gruppen randomisiert und 6 Monate lang im Rahmen einer doppelblinden klinischen Studie der FDA IND beobachtet.