FMT i skrumplever og hepatisk encefalopati

Indikasjon: Cirrhose og hepatisk encefalopati

Studiemål: Å evaluere sikkerheten og toleransen ved fekal transplantasjon hos pasienter med skrumplever og hepatisk encefalopati

Begrunnelse og støttende bevis:

Hepatisk encefalopati rammer 30-45 % av pasientene med cirrhose og påvirker overlevelsen negativt hos disse pasientene. Hovedstøtten i behandlingen for hepatisk encefalopati (HE) har lenge vært manipulering av tarmfloraen gjennom antibiotika, prebiotika eller probiotika. De nåværende første- og andrelinjebehandlingene for HE i USA er henholdsvis laktulose og rifaximin som unikt virker innenfor rammen av tarmlumen med oppmuntrende kliniske resultater. Imidlertid er det en undergruppe av pasienter med HE som fortsetter å komme tilbake til tross for at de er på begge behandlingene. Denne pasientgruppen har en høyere risiko for dårlige utfall fordi HE nå er fjernet fra levertransplantasjonsprioritet og flere episoder av HE kan resultere i kumulativ hjerneskade som kan være irreversibel. Derfor er forebygging av tilbakevendende HE et viktig terapeutisk mål.

Etterforskergruppen og andre rapporter har vist at pasienter med HE og cirrhose har større sannsynlighet for å ha overvekst av potensielt patogene bakterielle taxaer som Enterobacteriaceae og reduksjon av autoktone arter som Lachnospiraceae og Ruminococcaceae i avføringen og tykktarmsslimhinnen. Dette har vært knyttet til dårlig ytelse på kognitive tester som er et kjennetegn på HE og med økt systemisk betennelse hos disse pasientene.

Derfor er det nødvendig med et tarmbasert terapeutisk alternativ som potensielt kan forbedre tilbakefallsfrekvensen og den generelle prognosen. Fekal transplantasjon har vist seg å være effektiv under tilstander med dominerende tarmbakteriell overvekst eller endring som tilbakevendende Clostridium difficile og inflammatorisk tarmsykdom. Sikre protokoller er utviklet over hele verden, og studier utføres i USA under FDA-overvåkede IND-er. Begrensninger for å utføre fekal transplantasjon inkluderer identifisering og screening av passende donorer, noe som er tidkrevende og kostbart, med kostnadene som vanligvis faller på pasienten eller donoren, da den nødvendige screeningen vanligvis ikke dekkes av forsikringen.

Etterforskernes foreløpige data tyder på at en engangsadministrasjon av et FMT-klyster ved bruk av en rasjonelt valgt donor er trygt hos pasienter med cirrhose og tilbakevendende HE. Men gitt tynntarmens overvekst og den overveiende tynntarmens plassering for bakteriell translokasjon i skrumplever, som er utenfor rekkevidde for et klyster, må en øvre GI-rute for FMT utforskes. I etterforskernes publiserte erfaring var et enkelt klyster fra en rasjonelt avledet donor assosiert med signifikant lavere totale og HE-relaterte sykehusinnleggelser sammenlignet med pasienter som ble randomisert til standardbehandling, med et stabilt langtidsforløp over >1 år. Etterforskernes data viser at FMT var assosiert med gunstige endringer i fekal gallesyreprofil (BA) med en reduksjon i andeler av fekale sekundære BA-er, konjugerte BA-er og økning i sulfaterte BA-er, noe som indikerer et sunnere miljø. Etterforskerne har også foreløpige data som definerer sikkerheten til orale FMT-kapsler hos pasienter med cirrhose og HE i en pågående studie ledet av oss. Bruken av kombinerte orale og rektale ruter av FMT, som potensielt kan lindre translokasjon av både tynntarm og tykktarm, vil sannsynligvis være bedre enn begge alene.

Overordnet mål: Å bestemme effekten av dobbel oral og rektal administrering av FMT fra en rasjonell donor på kliniske utfall (sykehusinnleggelser, hjernefunksjon, livskvalitet) og vert-mikrobiota-interaksjoner (mikrobiell sammensetning og gallesyresammensetning med systemisk og intestinal betennelse) , sammenlignet med enkelt administrasjonsvei og placebo, sammen med en andre oral kapsel FMT vs placebo administrasjon hos cirrhotiske pasienter med HE ved bruk av en randomisert, fase II klinisk studie.

Designoversikt: Fire grupper av polikliniske pasienter med skrumplever vil bli randomisert ved hjelp av tilfeldig sekvensgenerator til placebo- og FMT-grupper og fulgt i 6 måneder under en FDA IND dobbeltblind klinisk studie.