FMT nella cirrosi e nell'encefalopatia epatica

Indicazioni: cirrosi ed encefalopatia epatica

Obiettivi dello studio: valutare la sicurezza e la tollerabilità del trapianto fecale in pazienti con cirrosi ed encefalopatia epatica

Motivazione e prove a sostegno:

L'encefalopatia epatica colpisce il 30-45% dei pazienti con cirrosi e influisce negativamente sulla sopravvivenza in questi pazienti. Il cardine del trattamento dell'encefalopatia epatica (HE) è stato a lungo la manipolazione della flora intestinale attraverso antibiotici, prebiotici o probiotici. Le attuali terapie di prima e seconda linea per HE negli Stati Uniti sono rispettivamente il lattulosio e la rifaximina che agiscono in modo univoco all'interno dei confini del lume intestinale con risultati clinici incoraggianti. Tuttavia, c'è un sottogruppo di pazienti con HE che continua a ripresentarsi nonostante entrambi i trattamenti. Questo gruppo di pazienti è a più alto rischio di esiti negativi perché HE è stato ora rimosso dalla priorità del trapianto di fegato e più episodi di HE possono provocare lesioni cerebrali cumulative che possono essere irreversibili. Pertanto, la prevenzione delle recidive di HE è un importante obiettivo terapeutico.

Il gruppo dei ricercatori e altri rapporti hanno dimostrato che i pazienti con HE e cirrosi hanno maggiori probabilità di avere una crescita eccessiva di taxa batterici potenzialmente patogeni come Enterobacteriaceae e riduzione di specie autoctone come Lachnospiraceae e Ruminococcaceae nelle feci e nella mucosa del colon. Ciò è stato collegato a scarse prestazioni nei test cognitivi che sono un segno distintivo di HE e con una maggiore infiammazione sistemica in questi pazienti.

Pertanto, è necessaria un'opzione terapeutica basata sull'intestino che possa potenzialmente migliorare il tasso di recidiva e la prognosi complessiva. Il trapianto fecale ha dimostrato di essere efficace in condizioni con predominante proliferazione batterica intestinale o alterazione come il Clostridium difficile ricorrente e la malattia infiammatoria intestinale. Sono stati sviluppati protocolli sicuri in tutto il mondo e sono in corso studi negli Stati Uniti nell'ambito di IND monitorati dalla FDA. Le limitazioni all'esecuzione del trapianto fecale includono l'identificazione e lo screening dei donatori appropriati, che richiede tempo e denaro, con il costo che in genere ricade sul paziente o sul donatore poiché lo screening richiesto generalmente non è coperto dall'assicurazione.

I dati preliminari dei ricercatori suggeriscono che una singola somministrazione di un clistere FMT utilizzando un donatore selezionato razionalmente è sicura nei pazienti con cirrosi e HE ricorrente. Tuttavia, data la crescita eccessiva dell'intestino tenue e la posizione prevalentemente nell'intestino tenue per la traslocazione batterica nella cirrosi, che è fuori dalla portata di un clistere, è necessario esplorare una via gastrointestinale superiore per la FMT. Nell'esperienza pubblicata dai ricercatori, un singolo clistere da un donatore derivato razionalmente è stato associato a ricoveri totali e correlati a HE significativamente inferiori rispetto ai pazienti che sono stati randomizzati allo standard di cura, con un decorso stabile a lungo termine oltre > 1 anno. I dati dei ricercatori mostrano che l'FMT era associato a cambiamenti favorevoli nel profilo dell'acido biliare fecale (BA) con una diminuzione delle proporzioni di BA secondari fecali, BA coniugati e aumento di BA solfatati, indicando un ambiente più sano. I ricercatori hanno anche dati preliminari che definiscono la sicurezza delle capsule FMT orali in pazienti con cirrosi e HE in uno studio in corso condotto da noi. È probabile che l'uso di vie orali e rettali combinate di FMT, che possono potenzialmente alleviare sia la traslocazione dell'intestino tenue che quella del colon, sia migliore di entrambe.

Obiettivo generale: determinare l'effetto della doppia somministrazione orale e rettale di FMT da un donatore razionale sugli esiti clinici (ricoveri, funzione cerebrale, qualità della vita) e sulle interazioni ospite-microbiota (composizione microbica e composizione degli acidi biliari con infiammazione sistemica e intestinale) , rispetto alla singola via di somministrazione e al placebo, insieme a una seconda somministrazione orale di FMT capsulare rispetto al placebo in pazienti cirrotici con HE utilizzando uno studio clinico randomizzato di fase II.

Panoramica del progetto: quattro gruppi di pazienti ambulatoriali con cirrosi saranno randomizzati utilizzando un generatore di sequenze casuali in gruppi placebo e FMT e seguiti per 6 mesi nell'ambito di uno studio clinico in doppio cieco FDA IND.