FMT bij cirrose en hepatische encefalopathie

Indicatie: cirrose en hepatische encefalopathie

Studiedoelstellingen: Om de veiligheid en verdraagbaarheid van fecale transplantatie te evalueren bij patiënten met cirrose en hepatische encefalopathie

Grondgedachte en ondersteunend bewijs:

Hepatische encefalopathie treft 30-45% van de patiënten met cirrose en heeft een nadelige invloed op de overleving van deze patiënten. De steunpilaar van de behandeling van hepatische encefalopathie (HE) is lange tijd geweest de manipulatie van de darmflora door middel van antibiotica, prebiotica of probiotica. De huidige eerste- en tweedelijnstherapieën voor HE in de VS zijn respectievelijk lactulose en rifaximin, die uniek werken binnen de grenzen van het darmlumen met bemoedigende klinische resultaten. Er is echter een subgroep van patiënten met HE die ondanks beide behandelingen blijft terugkeren. Deze patiëntengroep loopt een hoger risico op slechte resultaten omdat HE nu is verwijderd uit levertransplantatieprioriteit en meerdere afleveringen van HE kunnen leiden tot cumulatief hersenletsel dat onomkeerbaar kan zijn. Daarom is de preventie van recidiverende HE een belangrijk therapeutisch doel.

De onderzoeksgroep en andere rapporten hebben aangetoond dat patiënten met HE en cirrose meer kans hebben op overgroei van potentieel pathogene bacteriële taxa zoals Enterobacteriaceae en vermindering van autochtone soorten zoals Lachnospiraceae en Ruminococcaceae in de ontlasting en het slijmvlies van de dikke darm. Dit is in verband gebracht met slechte prestaties op cognitieve tests die een kenmerk zijn van HE en met verhoogde systemische ontsteking bij deze patiënten.

Daarom is een op de darm gebaseerde therapeutische optie nodig die mogelijk het recidiefpercentage en de algehele prognose kan verbeteren. Fecale transplantatie is effectief gebleken bij aandoeningen met overheersende darmbacteriële overgroei of verandering, zoals recidiverende Clostridium difficile en inflammatoire darmaandoeningen. Over de hele wereld zijn veilige protocollen ontwikkeld en in de VS worden onderzoeken uitgevoerd onder door de FDA gecontroleerde IND's. Beperkingen bij het uitvoeren van fecale transplantatie zijn onder meer het identificeren en screenen van geschikte donoren, wat tijdrovend en kostbaar is, waarbij de kosten doorgaans voor rekening van de patiënt of donor komen, aangezien de vereiste screening over het algemeen niet door de verzekering wordt gedekt.

De voorlopige gegevens van de onderzoekers suggereren dat een eenmalige toediening van een FMT-klysma met behulp van een rationeel geselecteerde donor veilig is bij patiënten met cirrose en recidiverende HE. Gezien de overmatige groei van de dunne darm en de overwegend dunne darmlocatie voor bacteriële translocatie bij cirrose, die buiten het bereik van een klysma ligt, moet echter een bovenste GI-route voor FMT worden onderzocht. In de gepubliceerde ervaring van de onderzoekers was een enkele klysma van een rationeel verkregen donor geassocieerd met significant lagere totale en HE-gerelateerde ziekenhuisopnames in vergelijking met patiënten die werden gerandomiseerd naar standaardzorg, met een stabiel langetermijnverloop gedurende >1 jaar. De gegevens van de onderzoekers tonen aan dat FMT geassocieerd was met gunstige veranderingen in het profiel van fecaal galzuur (BA), met een afname van het aandeel fecale secundaire BA's, geconjugeerde BA's en toename van gesulfateerde BA's, wat wijst op een gezonder milieu. De onderzoekers hebben ook voorlopige gegevens die de veiligheid van orale FMT-capsules bepalen bij patiënten met cirrose en HE in een lopende studie die door ons wordt geleid. Het gebruik van gecombineerde orale en rectale FMT-routes, die mogelijk translocatie van zowel de dunne darm als de dikke darm kunnen verlichten, is waarschijnlijk beter dan beide afzonderlijk.

Algemeen doel: het effect bepalen van dubbele orale en rectale toediening van FMT door een rationele donor op klinische resultaten (ziekenhuisopnames, hersenfunctie, kwaliteit van leven) en gastheer-microbiota-interacties (microbiële samenstelling en galzuursamenstelling met systemische en darmontsteking) , vergeleken met een enkele toedieningsweg en placebo, samen met een tweede orale capsulaire FMT versus placebo-toediening bij cirrotische patiënten met HE met behulp van een gerandomiseerde, fase II klinische studie.

Ontwerpoverzicht: Vier groepen poliklinische patiënten met cirrose zullen worden gerandomiseerd met behulp van een willekeurige sequentiegenerator in placebo- en FMT-groepen en gedurende 6 maanden worden gevolgd in een dubbelblind klinisch onderzoek van de FDA en de IND.