Cabozantinib u pacientů s pokročilou nemalobuněčnou rakovinou plic pozitivní na fúzi RET a pacientů s jinými genotypy: fúze ROS1 nebo NTRK nebo zvýšená aktivita MET nebo AXL

Kritéria pro zařazení:

Aby byl subjekt způsobilý ke studii, musí plně splňovat všechna následující kritéria:

1. Subjekt má patologickou diagnózu nemalobuněčného karcinomu plic, který je metastatický nebo neresekovatelný.

2. Doložená přítomnost:

   1. Skupina A: KIF5B/RET nebo příbuzné variantní fúze RET.

   2. Skupina B: kterákoli z následujících aberací

      ii. NTRK fúze iii. Nadměrná exprese, amplifikace nebo mutace MET iv. Nadměrná exprese, amplifikace nebo mutace AXL

   3. Skupina C: Fúze ROS1
   4. SKUPINA D: RET-fúze po progresi na selektivním inhibitoru RET
3. Subjekt je v den udělení souhlasu starší 18 let.
4. Measurable Disease podle RECIST1.1
5. Subjekt má výkonnostní stav podle Karnofského > 70 %.

6. Subjekt má funkci orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty takto:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie
   2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). Pro subjekty se známým Gilbertovým . onemocnění, bilirubin ≤ 3,0 mg/dl

   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:

      Muži: CrCl (ml/min) = (140 – věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72) Žena:

      Vynásobte výsledek 0,85

   5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

      ≤ 3,0 × ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 × ULN s postižením jater

   6. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatininu nebo protein v moči za 24 hodin < 1 g
   7. Sérový fosfor, hořčík a draslík ≥ LLN po adekvátní suplementaci v případě potřeby
   8. Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu. Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
   9. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální.
   10. Postmenopauza je definována jako amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců. Poznámka:

ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli typ systémového protirakovinného činidla (včetně výzkumného) během 3 týdnů od první dávky studijní léčby nebo během 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší. Subjekty užívající LHRH nebo agonisty GnRH mohou být udržovány na těchto látkách.
2. Předchozí léčba cabozantinibem
3. Radiační terapie pro kostní nebo mozkové metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie do 4 týdnů od první dávky studovaného léku. Systémová léčba radionuklidy do 4 týdnů. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
4. Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE ≤ stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE.

5. Známé nekontrolované symptomatické mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění; Subjekty, které byly dříve léčeny a užívaly stabilní dávku kortikosteroidů a/nebo antikonvulziv po dobu >10 dnů, nebo nevyžadující takové léky, jsou způsobilé. Základní skenování mozku není nutné k potvrzení způsobilosti.

   Radiační terapie kostních nebo mozkových metastáz během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku; nebo jakákoli jiná externí radiační terapie nebo systémová léčba radionuklidy během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné

6. Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách, pokud není považováno za klinicky nebezpečné přerušit léčbu, antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, nefrakcionovaný heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 100 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den). Jak profylaktické, tak i léčebné dávky nízkomolekulárního (frakcionovaného) heparinu (LMWH) jsou povoleny a jsou preferovanými látkami pro podávání.

7. Subjekt prodělal během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby některý z následujících:

   • klinicky významná hematemeza nebo gastrointestinální krvácení
   • klinicky významná hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve c. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení
8. Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí)
9. Subjekt má nádor v kontaktu s napadajícími hlavními krevními cévami
10. Subjekt má jakékoli známky endotracheálního nebo endobronchiálního tumoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.

11. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    • Kardiovaskulární poruchy včetně městnavého srdečního selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažná) v době screeningu

      • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK ≥ 150 mm Hg systolický nebo ≥ 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě (Poznámka: Pokud se během screeningového období provede nějaké měření TK, které je < 150 mm Hg systolický a < 90 mm Hg diastolický, pak TK nesplňuje definici trvalého.)

        ---- Jakákoli vrozená anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.

      • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

        • nestabilní angina pectoris
        • klinicky významné srdeční arytmie
        • cévní mozková příhoda (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody) infarkt myokardu
        • tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci, kromě případů, kdy je antikoagulace stanovena ve vylučovacím kritériu č. 6. (Poznámka: subjekty s žilním filtrem (např. filtr vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii)

    • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

      • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčbyF

        • nitrobřišní nádor/metastázy napadající GI sliznici (maligní abdominální ascites nepředstavuje slizniční invazi)
        • aktivní peptický vřed,
        • zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
        • malabsorpční syndrom

      • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

        • anamnéza břišní píštěle
        • gastrointestinální perforace
        • střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
        • intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil před více než 6 měsíci. Operace GI (zejména pokud je spojena se zpožděným nebo neúplným hojením) do 28 dnů. Poznámka: Úplné zhojení po operaci břicha musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když k operaci došlo před více než 28 dny.
    • Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění PEG trubice během 3 měsíců před první dávkou studované terapie nebo souběžné známky intraluminálního tumoru zahrnujícího průdušnici a jícen.

    • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

      • aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby
      • závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
      • historie transplantace orgánů
      • souběžná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
      • Větší chirurgický zákrok (např. torakotomie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 3 měsíců před 1. týdnem dne 1. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před 1. týdnem dne 1 a po menší operaci (např. jednoduchá excize, zub extrakci) alespoň 10 dní před týdnem 1 dnem 1. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé.
      • anamnéza velké operace takto:
12. Subjekt není schopen polykat tablety
13. Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms 14 dní před týdnem 1 dne 1
14. Subjekt je těhotný nebo kojí.
15. Subjekt má dříve identifikovanou alergii nebo přecitlivělost na složky formulace studijní léčby.
16. Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.
17. Nekontrolovaná souběžná malignita, která by omezovala hodnocení účinnosti cabozantinibu.