Nová ovariální stimulace s náhodným startem, použití protokolu progestinů pro dárkyně oocytů (RANDOS)

Lékařsky asistované plození může pomoci neplodným pacientům pomocí panelu technik přizpůsobených různým příčinám neplodnosti. Ve většině případů tyto techniky využívají vlastní gamety pacientů. Navzdory lékařskému pokroku je však dnes stále nemožné regenerovat gametické buňky, když zmizely z gonád. Zejména u žen s předčasným selháním vaječníků je jedinou schůdnou možností příjem oocytů od dárce třetí strany. Ve Francii platí zásada bezplatného a anonymního darování a není povolena žádná kompenzace mimo náhradu vzniklých výdajů. Dárkyně oocytů jsou dobrovolnice, které souhlasí s tím, že podstoupí náročnou lékařskou péči, aby pomohly jiným ženám, bez jakéhokoli dalšího ohledu na uznání jejich dárcovství. Pro tyto ženy je důležité minimalizovat související rizika, zjednodušit a minimalizovat léčbu ovariální stimulace, což jsou obvykle injekce, a nabídnout maximální flexibilitu, aniž by se snížila kvalita dárcovství.

Nástup vitrifikace oocytů a embryí otevřel nové možnosti pro reprodukční vědce, jak zlepšit praxi a výsledky pokusů IVF. Nyní je zjištěno, že vitrifikace celých kohort oocytů neohrozí a může dokonce zlepšit výsledky pokusů IVF. Kromě toho je nyní jasné, že progesteron moduluje frekvenci pulzů hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH) a může silně inhibovat pulzační sekreci GnRH a LH, a tím inhibovat vrchol LH indukovaný zvýšenými plazmatickými koncentracemi GnRH a LH. estradiol. A v souvislosti s dárcovstvím oocytů nemají škodlivé účinky ovariální stimulace na vnímavost endometria žádný dopad: zvýšení hladin progesteronu během stimulace není u této skupiny, která nebude mít prospěch z embryonálního přenosu, problémem.

Zpočátku byly protokoly progesteronové stimulace prováděny během luteální fáze jako součást urgentního zachování fertility u pacientek s rakovinou. První evropská studie proveditelnosti byla provedena a publikována v roce 2013 u normotenzních pacientů. Zatímco předběžná zjištění nebyla optimistická, mnoho publikací z roku 2013 ukázalo, že tato luteální strategie je účinná bez přidání antagonisty GnRH, ale ukládá strategii zmrazení všech. Ve všech těchto studiích, ať už se jedná o schémata stimulace luteální fáze, strategie 2 po sobě jdoucích stimulací, ve folikulární a následně luteální fázi, nebo protokol stimulace s náhodným začátkem, se nezdá, že by kvalita oocytů byla ovlivněna, se stejnou implantací a porodnost v kontrolních skupinách (konvenční ovariální stimulace). Zdravotní stav novorozenců a četnost malformací jsou rovněž totožné s běžnými protokoly.

Ačkoli se zdá, že hladiny endogenního progesteronu v luteální fázi jsou dostatečné k blokování nárůstu LH, nedávné publikace také prokázaly účinnost exogenního progesteronu, který může, aniž by byla ohrožena kompetence oocytu, nahradit použití agonisty nebo antagonisty během folikulární fáze. Výhodou je perorální podání a snížení potenciálních nákladů bez sekundárního vlivu na kompetenci oocytů.

Byly použity různé progestiny. Kuang et al (2015) uvádějí první randomizovanou studii studující protokol ovariální stimulace na bázi exogenního progestogenu s použitím medroxyprogesteron acetátu (MPA). Ve srovnání se standardním krátkým protokolem, s embryonální vitrifikací v obou skupinách, se počet zralých oocytů a počet zmrazených embryí, počet implantací a těhotenství po transferech rozmražených embryí významně nelišil. Stejná skupina zveřejnila v letech 2015 až 2017 4 studie ověřující mikronizovaný progesteron jako účinnou perorální alternativu k léčbě agonisty GnRH pro prevenci předčasného nárůstu LH během řízené stimulace vaječníků pro intracytoplazmatickou injekci spermie (IVF-ICSI). Nedávno stejná skupina porovnávala dydrogesteron a mikronizovaný progesteron se stejnými výsledky. V nedávné době byl v programu dárcovství oocytů ve srovnání s konvenčním antagonistickým protokolem použit kromě korifollitropinu alfa další progestogen, desogestrel. Autoři uvádějí stejný počet oocytů v obou skupinách s lepší tolerancí léčby ve skupině s desogestrelem. Stejně jako u protokolů stimulace luteální fáze mají protokoly exogenní progestin-exogenní ovariální stimulace podobné neonatální výsledky ve srovnání se „standardními“ protokoly pro porodní hmotnost, gestační věk a míru vrozených malformací.

Použití protokolů stimulace luteální fáze nebo folikulární fáze s progestiny by se mohlo rychle rozvinout v kontextu dárcovství oocytů, kde se neprovádí přenos embryí. Jedna publikovaná studie uvádí 13 cyklů dárců oocytů blokovaných MPA (PPO) ve srovnání s cykly dárcovství protiprotokolů. Tato retrospektivní studie zjistila významný rozdíl v počtu získaných oocytů ve prospěch protokolu ovariální stimulace připravované progestinem (PPOS). Délka ovariální stimulace, počet potřebných jednotek gonadotropinů se u jednotlivých skupin nelišil. Ve skupině PPOS nebyl pozorován žádný vrchol LH.

Tyto PPOS protokoly mají mnoho výhod pro tyto ženy, které si přejí darovat své oocyty: zlepšenou flexibilitu (dárci si mohou vybrat datum odběru oocytů bez omezení cyklu), lepší přijetí s menším počtem injekcí a nižší náklady. Kromě toho použití Corifollitropinu Alpha (CTA) zlepšuje pohodlí pacienta snížením počtu injekcí (1 místo 7), aniž by došlo ke změně kvality a počtu oocytů. Tyto protokoly navíc umožňují iniciaci ovulace injekcí agonistů GnRH, což drasticky snižuje riziko hyperstimulačního syndromu a přispívá k bezpečnosti dárců. Retrospektivní studie (proof of concept study) publikovaná v roce 2018 ukazuje, že společné použití PPOS a CTA poskytuje uspokojivé výsledky, přičemž je přijatelné („pacient friendly“).

Tento protokol kombinující použití korifolitropinu alfa a blokující předčasně zprostředkovaný vrchol LH progestogenu je inovativním a slibným přístupem, který má zlepšit pohodlí dárce a ověřit použití protokolů ovariální stimulace blokující progestogen, bez dopadu na kvantitu ani kvalitu oocytů.

Naše studie (proof of concept) si klade za cíl ověřit použití PPOS při dárcovství oocytů a ukázat, že tyto stimulační protokoly lze zahájit bez ohledu na fázi menstruačního cyklu.

Předpoklady jsou:

- Počet odebraných oocytů se významně neliší, bez ohledu na datum zahájení léčby během menstruačního cyklu.

Exogenní progestinová terapie účinně blokuje nárůst LH během ovariální stimulace.

- Je možné významně snížit počet injekcí při řízené ovariální stimulaci pro dárkyně oocytů a náklady pro společnost, aniž by se snížila účinnost ovariální stimulace.