Nova estimulação ovariana com início aleatório, uso de protocolo de progestina para doadoras de oócitos (RANDOS)

A procriação medicamente assistida pode ajudar pacientes inférteis com um painel de técnicas adaptadas a várias causas de infertilidade. Na maioria dos casos, essas técnicas usam gametas dos próprios pacientes. No entanto, apesar dos avanços médicos, ainda hoje é impossível regenerar as células gaméticas quando elas desapareceram das gônadas. Especialmente para mulheres com falência ovariana prematura, a única opção viável é receber ovócitos de um doador terceirizado. Na França, o princípio da gratuidade e do anonimato se aplica à doação e nenhuma compensação é permitida além do reembolso das despesas incorridas. As doadoras de ovócitos são mulheres voluntárias que aceitam se submeter a tratamento médico pesado para ajudar outras mulheres, sem qualquer outra consideração para que não seja o reconhecimento de sua doação. É importante para essas mulheres minimizar os riscos envolvidos, simplificar e minimizar os tratamentos de estimulação ovariana, que geralmente são injeções e oferecer o máximo de flexibilidade, sem diminuir a qualidade da doação.

O advento da vitrificação de oócitos e embriões abriu novas oportunidades para os cientistas da reprodução melhorarem a prática e os resultados das tentativas de fertilização in vitro. Está agora estabelecido que a vitrificação de coortes de oócitos inteiros não compromete, e pode até melhorar, os resultados das tentativas de fertilização in vitro. Além disso, agora está claro que a progesterona modula a frequência dos pulsos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e pode inibir fortemente a secreção pulsátil de GnRH e LH e, assim, inibir o pico de LH induzido pelo aumento das concentrações plasmáticas de GnRH e LH. estradiol. E, no contexto da doação de ovócitos, os efeitos deletérios da estimulação ovariana na receptividade endometrial não têm impacto: o aumento dos níveis de progesterona durante a estimulação não é uma preocupação neste grupo que não se beneficiará de uma transferência embrionária.

Inicialmente, protocolos de estimulação de progesterona foram realizados durante a fase lútea como parte da preservação urgente da fertilidade em pacientes com câncer. O primeiro estudo europeu de viabilidade foi realizado e publicado em 2013 em pacientes normotensos. Embora os resultados preliminares não tenham sido otimistas, muitas publicações, a partir de 2013, mostraram que essa estratégia lútea é eficaz sem a adição de um antagonista de GnRH, mas impõe uma estratégia de congelamento total. Em todos esses estudos, sejam esquemas de estimulação da fase lútea, estratégias de 2 estimulações consecutivas, na fase folicular e depois lútea, ou protocolo de estimulação random-start, a qualidade dos oócitos parece não ser impactada, com implantação e taxas de natalidade nos grupos de controle (estimulação ovariana convencional). O estado de saúde dos recém-nascidos e as taxas de malformações também são idênticas às dos protocolos convencionais.

Embora os níveis de progesterona endógena na fase lútea pareçam ser suficientes para bloquear o pico de LH, publicações recentes também demonstraram a eficácia da progesterona exógena, que pode, sem comprometer a competência do oócito, substituir o uso de um agonista ou antagonista durante a fase folicular. As vantagens são a administração oral e a redução de custos potenciais, sem nenhum efeito secundário na competência dos oócitos.

Diferentes progestágenos foram usados. Kuang et al (2015) relatam o primeiro estudo randomizado estudando um protocolo de estimulação ovariana exógena à base de progestagênio usando acetato de medroxiprogesterona (MPA). Em comparação com um protocolo curto padrão, com vitrificação embrionária em ambos os grupos, o número de oócitos maduros e o número de embriões congelados, as taxas de implantação e gravidez após transferências de embriões descongelados não foram significativamente diferentes. O mesmo grupo publicou entre 2015 e 2017, 4 estudos validando a progesterona micronizada como uma alternativa oral eficaz ao tratamento com agonistas de GnRH para a prevenção do aumento prematuro de LH durante a estimulação ovariana controlada para injeção intracitoplasmática de espermatozoides (FIV-ICSI). Recentemente, o mesmo grupo comparou didrogesterona e progesterona micronizada com os mesmos resultados. Mais recentemente, outro progestágeno, o desogestrel, foi utilizado além da corifolitropina alfa em um programa de doação de oócitos, em comparação com um protocolo antagonista convencional. Os autores relataram o mesmo número de oócitos em ambos os grupos, com melhor tolerância ao tratamento no grupo desogestrel. Da mesma forma que os protocolos de estimulação da fase lútea, os protocolos de estimulação ovariana exógena com progestágeno têm resultados neonatais semelhantes, em comparação com os protocolos "padrão", para peso ao nascer, idade gestacional e taxa de malformação congênita.

O uso de protocolos de estimulação da fase lútea ou fase folicular com progestágenos pode se desenvolver rapidamente no contexto da doação de oócitos, onde não é realizada a transferência de embriões. Um único estudo publicado relata 13 ciclos de doadores de oócitos bloqueados por MPA (PPO) em comparação com ciclos de doação de contra-protocolo. Este estudo retrospectivo encontrou uma diferença significativa a favor do protocolo de estimulação ovariana com progestina (PPOS) para o número de oócitos recuperados. A duração da estimulação ovariana, o número de unidades de gonadotrofinas necessárias não foram diferentes de um grupo para outro. Nenhum pico de LH foi observado no grupo PPOS.

Esses protocolos de PPOS trazem muitas vantagens para essas mulheres que desejam doar seus ovócitos: maior flexibilidade (as doadoras podem escolher a data da retirada do ovócito, sem restrição de ciclo), melhor aceitação com menos injeções e menor custo. Além disso, o uso de Corifolitropina Alfa (CTA) melhora o conforto da paciente ao reduzir o número de injeções (1 em vez de 7), sem alterar a qualidade e o número de ovócitos. Além disso, esses protocolos permitem o início da ovulação por injeção de agonistas de GnRH, reduzindo drasticamente o risco de síndrome de hiperestimulação e contribuindo para a segurança das doadoras. Um estudo retrospectivo (estudo de prova de conceito) publicado em 2018 mostra que o uso conjunto de um PPOS e CTA dá resultados satisfatórios, embora seja aceitável ("amigável para o paciente").

Para melhorar o conforto da doadora e validar o uso de protocolos de estimulação ovariana bloqueadora de progestágenos, este protocolo que combina o uso de corifolitropina alfa e o bloqueio do pico de LH de progestágeno mediado por pré-termo é uma abordagem inovadora e promissora, sem impacto nem na quantidade nem na qualidade do oócito.

Nosso estudo (prova de conceito) visa validar o uso de PPOS na doação de ovócitos e mostrar que esses protocolos de estimulação podem ser iniciados em qualquer fase do ciclo menstrual.

As suposições são:

- O número de oócitos recuperados não é significativamente diferente, independentemente da data de início do tratamento durante o ciclo menstrual.

A terapia exógena com progestágeno bloqueia efetivamente o pico de LH durante a estimulação ovariana.

- É possível reduzir significativamente o número de injeções durante a estimulação ovariana controlada para doadoras de oócitos e o custo para a sociedade, sem diminuir a eficácia da estimulação ovariana.