Nouvelle stimulation ovarienne avec démarrage aléatoire, utilisation du protocole progestatif pour les donneuses d'ovocytes (RANDOS)

La procréation médicalement assistée peut venir en aide aux patientes infertiles grâce à un panel de techniques adaptées aux différentes causes d'infertilité. Dans la plupart des cas, ces techniques utilisent les propres gamètes des patients. Cependant, malgré les progrès de la médecine, il est encore impossible aujourd'hui de régénérer les cellules gamétiques lorsqu'elles ont disparu des gonades. Surtout pour les femmes souffrant d'insuffisance ovarienne prématurée, la seule option possible est de recevoir des ovocytes d'un tiers donneur. En France, le principe de gratuité et d'anonymat s'applique au don et aucune compensation n'est autorisée en dehors du remboursement des frais engagés. Les donneuses d'ovocytes sont des femmes volontaires qui acceptent de subir des soins médicaux lourds pour aider d'autres femmes, sans autre contrepartie que la reconnaissance de leur don. Il est important pour ces femmes de minimiser les risques encourus, de simplifier et minimiser les traitements de stimulation ovarienne, qui sont généralement des injections et d'offrir un maximum de flexibilité, sans diminuer la qualité du don.

L'avènement de la vitrification des ovocytes et des embryons a ouvert de nouvelles opportunités aux scientifiques de la reproduction pour améliorer la pratique et les résultats des tentatives de FIV. Il est maintenant établi que la vitrification de cohortes d'ovocytes entiers ne compromet pas, et peut même améliorer, les résultats des tentatives de FIV. De plus, il est maintenant clair que la progestérone module la fréquence des impulsions de la Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) et peut fortement inhiber la sécrétion pulsatile de GnRH et de LH et ainsi inhiber le pic de LH induit par l'augmentation des concentrations plasmatiques de GnRH et de LH. estradiol. Et, dans le cadre du don d'ovocytes, les effets délétères de la stimulation ovarienne sur la réceptivité endométriale n'ont pas d'impact : l'augmentation du taux de progestérone lors de la stimulation n'est pas préoccupante dans ce groupe qui ne bénéficiera pas d'un transfert embryonnaire.

Dans un premier temps, des protocoles de stimulation à la progestérone étaient réalisés pendant la phase lutéale dans le cadre de la préservation urgente de la fertilité chez les patients cancéreux. La première étude de faisabilité européenne a été menée et publiée en 2013 chez des patients normotendus. Si les résultats préliminaires n'étaient pas optimistes, de nombreuses publications, à partir de 2013, ont montré que cette stratégie lutéale est efficace sans ajout d'antagoniste de la GnRH, mais impose une stratégie freeze all. Dans toutes ces études, qu'il s'agisse de schémas de stimulation en phase lutéale, de stratégies de 2 stimulations consécutives, en phase folliculaire puis lutéale, ou de protocole de stimulation à démarrage aléatoire, la qualité des ovocytes ne semble pas impactée, à implantation et taux de natalité dans les groupes témoins (stimulation ovarienne conventionnelle). L'état de santé des nouveau-nés et les taux de malformation sont également identiques à ceux des protocoles classiques.

Bien que les taux de progestérone endogène en phase lutéale semblent suffisants pour bloquer le pic de LH, des publications récentes ont également montré l'efficacité de la progestérone exogène, qui peut, sans compromettre la compétence de l'ovocyte, remplacer l'utilisation d'un agoniste ou d'un antagoniste pendant la phase folliculaire. Les avantages sont l'administration orale et la réduction des coûts potentiels, sans aucun effet secondaire sur la compétence des ovocytes.

Différents progestatifs ont été utilisés. Kuang et al (2015) rapportent la première étude randomisée étudiant un protocole de stimulation ovarienne exogène à base de progestatif utilisant l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Par rapport à un protocole court standard, avec vitrification embryonnaire dans les deux groupes, le nombre d'ovocytes matures et le nombre d'embryons congelés, les taux d'implantation et de grossesse après transferts d'embryons décongelés n'étaient pas significativement différents. Le même groupe a publié entre 2015 et 2017, 4 études validant la progestérone micronisée comme alternative orale efficace au traitement par agonistes de la GnRH pour la prévention du pic prématuré de LH lors de la stimulation ovarienne contrôlée pour l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (FIV-ICSI). Récemment, le même groupe a comparé la dydrogestérone et la progestérone micronisée avec les mêmes résultats. Plus récemment, un autre progestatif, le désogestrel, a été utilisé en complément de la corifollitropine alpha dans un programme de don d'ovocytes, par rapport à un protocole antagoniste classique. Les auteurs ont rapporté le même nombre d'ovocytes dans les deux groupes, avec une meilleure tolérance au traitement dans le groupe désogestrel. De la même manière que pour les protocoles de stimulation de la phase lutéale, les protocoles de stimulation ovarienne exogène progestatif exogène ont des résultats néonatals similaires, par rapport aux protocoles "standard", pour le poids de naissance, l'âge gestationnel et le taux de malformations congénitales.

L'utilisation de protocoles de stimulation de la phase lutéale ou de la phase folliculaire avec des progestatifs pourrait rapidement se développer dans le cadre du don d'ovocytes où aucun transfert d'embryon n'est effectué. Une seule étude publiée rapporte 13 cycles de donneur d'ovocytes bloqués par le MPA (PPO) par rapport aux cycles de don de contre-protocole. Cette étude rétrospective a trouvé une différence significative en faveur du protocole de stimulation ovarienne progestative (PPOS) pour le nombre d'ovocytes récupérés. La durée de la stimulation ovarienne, le nombre d'unités de gonadotrophines nécessaires n'étaient pas différents d'un groupe à l'autre. Aucun pic de LH n'a été observé dans le groupe PPOS.

Ces protocoles PPOS présentent de nombreux avantages pour ces femmes souhaitant donner leurs ovocytes : flexibilité améliorée (les donneuses peuvent choisir la date de leur prélèvement d'ovocytes, sans contrainte de cycle), meilleure acceptation avec moins d'injections, et moindre coût. De plus, l'utilisation de Corifollitropine Alpha (CTA) améliore le confort de la patiente en réduisant le nombre d'injections (1 au lieu de 7), sans altérer la qualité et le nombre d'ovocytes. De plus, ces protocoles permettent l'initiation de l'ovulation par injection d'agonistes de la GnRH, réduisant drastiquement le risque de syndrome d'hyperstimulation et contribuant à la sécurité des donneurs. Une étude rétrospective (preuve de concept) publiée en 2018 montre que l'utilisation conjointe d'un PPOS et d'un CTA donne des résultats satisfaisants, tout en étant acceptable ("patient friendly").

Pour améliorer le confort de la donneuse et valider l'utilisation des protocoles de stimulation ovarienne bloquant les progestatifs, ce protocole associant l'utilisation de la corifollitropine alpha et le blocage du pic de LH progestatif médié par le prématuré est une approche innovante et prometteuse, sans impact ni sur la quantité ni sur la qualité des ovocytes.

Notre étude (preuve de concept) vise à valider l'utilisation du PPOS dans le don d'ovocytes, et à montrer que ces protocoles de stimulation peuvent être démarrés quelle que soit la phase du cycle menstruel.

Les hypothèses sont :

- Le nombre d'ovocytes prélevés n'est pas significativement différent, quelle que soit la date de début du traitement au cours du cycle menstruel.

La thérapie progestative exogène bloque efficacement le pic de LH pendant la stimulation ovarienne.

- Il est possible de réduire significativement le nombre d'injections lors de la stimulation ovarienne contrôlée pour les donneuses d'ovocytes et le coût pour la société, sans diminuer l'efficacité de la stimulation ovarienne.