Nuova stimolazione ovarica con avvio casuale, utilizzo del protocollo progestinico per donatrici di ovociti (RANDOS)

La procreazione medicalmente assistita può aiutare i pazienti infertili con un insieme di tecniche adattate alle varie cause di infertilità. Nella maggior parte dei casi, queste tecniche utilizzano i gameti dei pazienti. Tuttavia, nonostante i progressi della medicina, è ancora oggi impossibile rigenerare le cellule gametiche quando sono scomparse dalle gonadi. Soprattutto per le donne con insufficienza ovarica prematura, l'unica opzione praticabile è ricevere ovociti da un donatore di terze parti. In Francia, alla donazione si applica il principio della gratuità e dell'anonimato e nessun compenso è ammesso al di fuori del rimborso delle spese sostenute. Le donatrici di ovociti sono donne volontarie che accettano di sottoporsi a pesanti cure mediche per aiutare altre donne, senza altra considerazione che il riconoscimento della loro donazione. Per queste donne è importante minimizzare i rischi, semplificare e ridurre al minimo i trattamenti di stimolazione ovarica, che generalmente sono iniezioni, e offrire la massima flessibilità, senza ridurre la qualità della donazione.

L'avvento della vitrificazione di ovociti ed embrioni ha aperto nuove opportunità per gli scienziati della riproduzione per migliorare la pratica ei risultati dei tentativi di fecondazione in vitro. È ormai accertato che la vitrificazione di intere coorti di ovociti non compromette, e può addirittura migliorare, i risultati dei tentativi di fecondazione in vitro. Inoltre, è ora chiaro che il progesterone modula la frequenza degli impulsi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e può inibire fortemente la secrezione pulsatile di GnRH e LH e quindi inibire il picco di LH indotto dall'aumento delle concentrazioni plasmatiche di GnRH e LH. estradiolo. E, nel contesto della donazione di ovociti, gli effetti deleteri della stimolazione ovarica sulla ricettività endometriale non hanno alcun impatto: l'aumento dei livelli di progesterone durante la stimolazione non è una preoccupazione in questo gruppo che non beneficerà di un trasferimento embrionale.

Inizialmente, i protocolli di stimolazione del progesterone venivano eseguiti durante la fase luteale come parte dell'urgente conservazione della fertilità nei pazienti oncologici. Il primo studio di fattibilità europeo è stato condotto e pubblicato nel 2013 su pazienti normotesi. Sebbene i risultati preliminari non fossero ottimistici, molte pubblicazioni, a partire dal 2013, hanno dimostrato che questa strategia luteinica è efficace senza l'aggiunta di un antagonista del GnRH, ma impone una strategia di congelamento totale. In tutti questi studi, che si tratti di schemi di stimolazione in fase luteinica, strategie di 2 stimolazioni consecutive, in fase follicolare e poi luteinica, o protocollo di stimolazione random-start, la qualità degli ovociti non sembra risentirne, con identico impianto e tassi di natalità nei gruppi di controllo (stimolazione ovarica convenzionale). Anche lo stato di salute dei neonati e i tassi di malformazioni sono identici a quelli dei protocolli convenzionali.

Sebbene i livelli di progesterone endogeno in fase luteinica sembrino sufficienti a bloccare il picco di LH, recenti pubblicazioni hanno dimostrato anche l'efficacia del progesterone esogeno, che può, senza compromettere la competenza dell'ovocita, sostituire l'uso di un agonista o di un antagonista durante la fase follicolare. I vantaggi sono la somministrazione orale e la riduzione dei potenziali costi, senza alcun effetto secondario sulla competenza degli ovociti.

Sono stati utilizzati diversi progestinici. Kuang et al (2015) riportano il primo studio randomizzato che studia un protocollo di stimolazione ovarica basato su progestinico esogeno utilizzando medrossiprogesterone acetato (MPA). Rispetto a un protocollo breve standard, con vetrificazione embrionale in entrambi i gruppi, il numero di ovociti maturi e il numero di embrioni congelati, i tassi di impianto e di gravidanza dopo i trasferimenti di embrioni scongelati non erano significativamente diversi. Lo stesso gruppo ha pubblicato tra il 2015 e il 2017, 4 studi che convalidano il progesterone micronizzato come un'efficace alternativa orale al trattamento con agonisti del GnRH per la prevenzione del picco prematuro di LH durante la stimolazione ovarica controllata per l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (IVF-ICSI). Recentemente, lo stesso gruppo ha confrontato il didrogesterone e il progesterone micronizzato con gli stessi risultati. Più recentemente, un altro progestinico, il desogestrel, è stato utilizzato in aggiunta alla corifollitropina alfa in un programma di donazione di ovociti, rispetto a un protocollo antagonista convenzionale. Gli autori hanno riportato lo stesso numero di ovociti in entrambi i gruppi, con una migliore tolleranza al trattamento nel gruppo desogestrel. Analogamente ai protocolli di stimolazione della fase luteinica, i protocolli di stimolazione ovarica esogena progestinica hanno esiti neonatali simili, rispetto ai protocolli "standard", per peso alla nascita, età gestazionale e tasso di malformazioni congenite.

L'uso di protocolli di stimolazione della fase luteinica o della fase follicolare con progestinici potrebbe svilupparsi rapidamente nel contesto della donazione di ovociti in cui non viene eseguito il trasferimento di embrioni. Un singolo studio pubblicato riporta 13 cicli di donazione di ovociti bloccati da MPA (PPO) rispetto ai cicli di donazione controprotocollo. Questo studio retrospettivo ha trovato una differenza significativa a favore del protocollo di stimolazione ovarica con progestinico (PPOS) per il numero di ovociti recuperati. La durata della stimolazione ovarica, il numero di unità di gonadotropine necessarie non differivano da un gruppo all'altro. Nessun picco di LH è stato osservato nel gruppo PPOS.

Questi protocolli PPOS hanno molti vantaggi per queste donne che desiderano donare i propri ovociti: maggiore flessibilità (i donatori possono scegliere la data del prelievo degli ovociti, senza vincoli di ciclo), migliore accettazione con meno iniezioni e costi inferiori. Inoltre, l'uso di Corifollitropin Alpha (CTA) migliora il comfort del paziente riducendo il numero di iniezioni (1 invece di 7), senza alterare la qualità e il numero degli ovociti. Inoltre, questi protocolli consentono l'inizio dell'ovulazione mediante iniezione di agonisti del GnRH, riducendo drasticamente il rischio di sindrome da iperstimolazione e contribuendo alla sicurezza delle donatrici. Uno studio retrospettivo (proof of concept study) pubblicato nel 2018 mostra che l'uso congiunto di PPOS e CTA dà risultati soddisfacenti, pur essendo accettabile ("patient friendly").

Per migliorare il comfort del donatore e convalidare l'uso di protocolli di stimolazione ovarica con blocco del progestinico, questo protocollo che combina l'uso di corifollitropina alfa e il blocco del picco di LH progestinico mediato pretermine è un approccio innovativo e promettente, senza impatto né sulla quantità né sulla qualità degli ovociti.

Il nostro studio (prova di concetto) mira a convalidare l'uso di PPOS nella donazione di ovociti e dimostrare che questi protocolli di stimolazione possono essere avviati in qualsiasi fase del ciclo mestruale.

Le ipotesi sono:

- Il numero di ovociti recuperati non è significativamente diverso, indipendentemente dalla data di inizio del trattamento durante il ciclo mestruale.

La terapia progestinica esogena blocca efficacemente il picco di LH durante la stimolazione ovarica.

- È possibile ridurre significativamente il numero di iniezioni durante la stimolazione ovarica controllata per le donatrici di ovociti e il costo per la società, senza diminuire l'efficacia della stimolazione ovarica.