Neue ovarielle Stimulation mit zufälligem Start, Verwendung des Progestin-Protokolls für Eizellenspender (RANDOS)

Die medizinisch unterstützte Fortpflanzung kann unfruchtbaren Patienten mit einer Reihe von Techniken helfen, die an verschiedene Ursachen der Unfruchtbarkeit angepasst sind. In den meisten Fällen verwenden diese Techniken patienteneigene Gameten. Doch trotz des medizinischen Fortschritts ist es heute immer noch unmöglich, Gametenzellen zu regenerieren, wenn sie aus den Keimdrüsen verschwunden sind. Insbesondere für Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz ist die Eizellspende von einem Fremdspender die einzig gangbare Option. In Frankreich gilt für die Spende der Grundsatz der Unentgeltlichkeit und Anonymität, und außer der Erstattung der entstandenen Kosten ist keine Entschädigung zulässig. Eizellenspenderinnen sind freiwillige Frauen, die bereit sind, sich einer schweren medizinischen Behandlung zu unterziehen, um anderen Frauen zu helfen, ohne jegliche Gegenleistung, damit ihre Spende anerkannt wird. Für diese Frauen ist es wichtig, die damit verbundenen Risiken zu minimieren, ovarielle Stimulationsbehandlungen, die in der Regel Injektionen sind, zu vereinfachen und zu minimieren und maximale Flexibilität zu bieten, ohne die Qualität der Spende zu beeinträchtigen.

Das Aufkommen der Vitrifikation von Eizellen und Embryonen hat Reproduktionswissenschaftlern neue Möglichkeiten eröffnet, die Praxis und die Ergebnisse von IVF-Versuchen zu verbessern. Es ist nun erwiesen, dass die Vitrifizierung ganzer Oozytenkohorten die Ergebnisse von IVF-Versuchen nicht beeinträchtigt und sogar verbessern kann. Darüber hinaus ist nun klar, dass Progesteron die Frequenz von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Pulsen moduliert und die pulsatile Sekretion von GnRH und LH stark hemmen kann und dadurch den durch erhöhte Plasmakonzentrationen von GnRH und LH induzierten LH-Peak hemmen kann. Östradiol. Und im Zusammenhang mit der Eizellspende haben die schädlichen Auswirkungen der ovariellen Stimulation auf die Empfänglichkeit des Endometriums keine Auswirkungen: Der Anstieg des Progesteronspiegels während der Stimulation ist in dieser Gruppe, die von einem Embryotransfer nicht profitieren wird, kein Problem.

Anfänglich wurden Progesteron-Stimulationsprotokolle während der Lutealphase als Teil des dringenden Erhalts der Fertilität bei Krebspatienten durchgeführt. Die erste europäische Machbarkeitsstudie wurde 2013 bei normotensiven Patienten durchgeführt und veröffentlicht. Obwohl die vorläufigen Ergebnisse nicht optimistisch waren, zeigten viele Veröffentlichungen ab 2013, dass diese Lutealstrategie ohne die Zugabe eines GnRH-Antagonisten wirksam ist, aber eine Freeze-All-Strategie auferlegt. In all diesen Studien, egal ob es sich um Stimulationsschemata in der Lutealphase, Strategien mit 2 aufeinanderfolgenden Stimulationen in der Follikel- und dann in der Lutealphase oder um ein Random-Start-Stimulationsprotokoll handelt, scheint die Qualität der Eizellen bei identischer Implantation nicht beeinträchtigt zu sein Geburtenraten in den Kontrollgruppen (konventionelle ovarielle Stimulation). Auch der Gesundheitszustand der Neugeborenen und Fehlbildungsraten sind identisch mit denen herkömmlicher Protokolle.

Obwohl die endogenen Progesteronspiegel in der Lutealphase ausreichend zu sein scheinen, um den LH-Anstieg zu blockieren, haben neuere Veröffentlichungen auch die Wirksamkeit von exogenem Progesteron gezeigt, das, ohne die Kompetenz der Eizelle zu beeinträchtigen, die Verwendung eines Agonisten oder Antagonisten während der Follikelphase ersetzen kann. Die Vorteile liegen in der oralen Gabe und der Reduzierung möglicher Kosten, ohne Nebenwirkungen auf die Kompetenz der Eizellen.

Es wurden verschiedene Gestagene verwendet. Kuang et al. (2015) berichten über die erste randomisierte Studie, die ein exogenes Gestagen-basiertes Protokoll zur ovariellen Stimulation unter Verwendung von Medroxyprogesteronacetat (MPA) untersucht. Im Vergleich zu einem Standard-Kurzprotokoll mit embryonaler Vitrifikation in beiden Gruppen waren die Anzahl der reifen Eizellen und die Anzahl der eingefrorenen Embryonen, die Implantations- und Schwangerschaftsraten nach dem Transfer aufgetauter Embryonen nicht signifikant unterschiedlich. Dieselbe Gruppe veröffentlichte zwischen 2015 und 2017 4 Studien, die mikronisiertes Progesteron als wirksame orale Alternative zur Behandlung mit GnRH-Agonisten zur Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs während einer kontrollierten ovariellen Stimulation zur intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (IVF-ICSI) validierten. Kürzlich verglich dieselbe Gruppe Dydrogesteron und mikronisiertes Progesteron mit denselben Ergebnissen. In jüngerer Zeit wurde zusätzlich zu Corifollitropin alpha ein weiteres Gestagen, Desogestrel, in einem Oozytenspendeprogramm im Vergleich zu einem herkömmlichen Antagonistenprotokoll verwendet. Die Autoren berichteten von der gleichen Anzahl an Eizellen in beiden Gruppen, mit einer besseren Verträglichkeit der Behandlung in der Desogestrel-Gruppe. Genauso wie Protokolle zur Stimulation der Lutealphase haben Protokolle zur exogenen Progestin-exogenen Ovarialstimulation im Vergleich zu "Standard"-Protokollen ähnliche neonatale Ergebnisse in Bezug auf Geburtsgewicht, Gestationsalter und angeborene Fehlbildungsrate.

Die Verwendung von Lutealphasen- oder Follikelphasen-Stimulationsprotokollen mit Gestagenen könnte sich im Zusammenhang mit der Eizellenspende, bei der kein Embryotransfer durchgeführt wird, schnell entwickeln. Eine einzige veröffentlichte Studie berichtet über 13 MPA-blockierte Oozytenspender (PPO)-Zyklen im Vergleich zu Gegenprotokoll-Spendenzyklen. Diese retrospektive Studie ergab einen signifikanten Unterschied zugunsten des Progestin-geprimten Ovarialstimulationsprotokolls (PPOS) in Bezug auf die Anzahl der entnommenen Eizellen. Die Dauer der ovariellen Stimulation, die Anzahl der benötigten Einheiten von Gonadotropinen unterschieden sich nicht von einer Gruppe zur anderen. In der PPOS-Gruppe wurde kein LH-Peak beobachtet.

Diese PPOS-Protokolle haben viele Vorteile für diese Frauen, die ihre Eizellen spenden möchten: verbesserte Flexibilität (Spender können das Datum ihrer Eizellentnahme ohne Zyklusbeschränkung wählen), bessere Akzeptanz mit weniger Injektionen und niedrigere Kosten. Darüber hinaus verbessert die Verwendung von Corifollitropin Alpha (CTA) den Patientenkomfort, indem die Anzahl der Injektionen (1 statt 7) reduziert wird, ohne die Qualität und Anzahl der Eizellen zu verändern. Darüber hinaus ermöglichen diese Protokolle die Auslösung des Eisprungs durch Injektion von GnRH-Agonisten, wodurch das Risiko eines Überstimulationssyndroms drastisch reduziert und zur Sicherheit der Spenderinnen beigetragen wird. Eine 2018 veröffentlichte retrospektive Studie (Proof-of-Concept-Studie) zeigt, dass die gemeinsame Nutzung von PPOS und CTA zufriedenstellende Ergebnisse liefert, während sie akzeptabel („patientenfreundlich“) ist.

Um den Spenderkomfort zu verbessern und die Verwendung von Gestagen-blockierenden Ovarialstimulationsprotokollen zu validieren, ist dieses Protokoll, das die Verwendung von Corifollitropin alpha und die Blockierung des durch Frühgeborene vermittelten Gestagen-LH-Peaks kombiniert, ein innovativer und vielversprechender Ansatz, der weder die Quantität noch die Oozytenqualität beeinflusst.

Unsere Studie (Proof of Concept) zielt darauf ab, die Verwendung von PPOS bei der Eizellspende zu validieren und zu zeigen, dass diese Stimulationsprotokolle unabhängig von der Phase des Menstruationszyklus begonnen werden können.

Die Annahmen sind:

- Die Anzahl der entnommenen Eizellen unterscheidet sich nicht signifikant, unabhängig vom Beginn der Behandlung während des Menstruationszyklus.

Die exogene Gestagentherapie blockiert wirksam den LH-Anstieg während der ovariellen Stimulation.

- Es ist möglich, die Anzahl der Injektionen während der kontrollierten ovariellen Stimulation für Eizellspenderinnen und die Kosten für die Gesellschaft erheblich zu reduzieren, ohne die Wirksamkeit der ovariellen Stimulation zu verringern.