Nueva estimulación ovárica con inicio aleatorio, uso del protocolo de progestina para donantes de ovocitos (RANDOS)

La procreación médicamente asistida puede ayudar a los pacientes infértiles con un panel de técnicas adaptadas a diversas causas de infertilidad. En la mayoría de los casos, estas técnicas utilizan gametos del propio paciente. Sin embargo, a pesar de los avances médicos, todavía hoy es imposible regenerar células gaméticas cuando han desaparecido de las gónadas. Especialmente para las mujeres con insuficiencia ovárica prematura, la única opción factible es recibir ovocitos de un tercero donante. En Francia, se aplica el principio de gratuidad y anonimato a la donación y no se permite ninguna compensación fuera del reembolso de los gastos incurridos. Las donantes de óvulos son mujeres voluntarias que aceptan someterse a un fuerte tratamiento médico para ayudar a otras mujeres, sin otra consideración que el reconocimiento de su donación. Es importante para estas mujeres minimizar los riesgos que conlleva, simplificar y minimizar los tratamientos de estimulación ovárica, que generalmente son inyecciones y ofrecer la máxima flexibilidad, sin reducir la calidad de la donación.

El advenimiento de la vitrificación de ovocitos y embriones ha abierto nuevas oportunidades para que los científicos reproductivos mejoren la práctica y los resultados de los intentos de FIV. Ahora se ha establecido que la vitrificación de cohortes de ovocitos completos no compromete, e incluso puede mejorar, los resultados de los intentos de FIV. Además, ahora está claro que la progesterona modula la frecuencia de los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y puede inhibir fuertemente la secreción pulsátil de GnRH y LH y, por lo tanto, inhibir el pico de LH inducido por el aumento de las concentraciones plasmáticas de GnRH y LH. estradiol Y, en el contexto de la donación de ovocitos, los efectos deletéreos de la estimulación ovárica sobre la receptividad endometrial no tienen impacto: el aumento de los niveles de progesterona durante la estimulación no es una preocupación en este grupo que no se beneficiará de una transferencia embrionaria.

Inicialmente, los protocolos de estimulación con progesterona se realizaron durante la fase lútea como parte de la preservación urgente de la fertilidad en pacientes con cáncer. El primer estudio de viabilidad europeo se realizó y publicó en 2013 en pacientes normotensos. Si bien los hallazgos preliminares no fueron optimistas, muchas publicaciones, desde 2013, mostraron que esta estrategia lútea es efectiva sin la adición de un antagonista de GnRH, pero impone una estrategia de congelación total. En todos estos estudios, ya sean esquemas de estimulación en fase lútea, estrategias de 2 estimulaciones consecutivas, en la fase folicular y luego lútea, o protocolo de estimulación de inicio aleatorio, la calidad de los ovocitos no parece verse afectada, con idéntica implantación y tasas de natalidad en los grupos de control (estimulación ovárica convencional). El estado de salud de los recién nacidos y las tasas de malformación también son idénticos a los de los protocolos convencionales.

Aunque los niveles de progesterona endógena en la fase lútea parecen ser suficientes para bloquear el pico de LH, publicaciones recientes también han demostrado la eficacia de la progesterona exógena, que puede, sin comprometer la competencia del ovocito, reemplazar el uso de un agonista o antagonista durante la fase folicular. Las ventajas son la administración oral y la reducción de costes potenciales, sin ningún efecto secundario sobre la competencia de los ovocitos.

Se utilizaron diferentes progestágenos. Kuang et al (2015) informan sobre el primer estudio aleatorizado que estudia un protocolo de estimulación ovárica basado en progestágenos exógenos utilizando acetato de medroxiprogesterona (MPA). En comparación con un protocolo corto estándar, con vitrificación embrionaria en ambos grupos, la cantidad de ovocitos maduros y la cantidad de embriones congelados, las tasas de implantación y embarazo después de las transferencias de embriones descongelados no fueron significativamente diferentes. El mismo grupo publicó entre 2015 y 2017 4 estudios que validan la progesterona micronizada como una alternativa oral eficaz al tratamiento con agonistas de GnRH para la prevención del pico prematuro de LH durante la estimulación ovárica controlada para la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (FIV-ICSI). Recientemente, el mismo grupo comparó didrogesterona y progesterona micronizada con los mismos resultados. Más recientemente, se ha utilizado otro progestágeno, el desogestrel, además de la corifolitropina alfa en un programa de donación de ovocitos, en comparación con un protocolo antagonista convencional. Los autores reportaron el mismo número de ovocitos en ambos grupos, con mejor tolerancia al tratamiento en el grupo de desogestrel. De la misma manera que los protocolos de estimulación de la fase lútea, los protocolos de estimulación ovárica exógena con progestina exógena tienen resultados neonatales similares, en comparación con los protocolos "estándar", para el peso al nacer, la edad gestacional y la tasa de malformaciones congénitas.

El uso de protocolos de estimulación de la fase lútea o fase folicular con progestágenos podría desarrollarse rápidamente en el contexto de la donación de ovocitos donde no se realiza transferencia de embriones. Un solo estudio publicado informa 13 ciclos de donante de ovocitos (PPO) bloqueados por MPA en comparación con los ciclos de donación de contraprotocolo. Este estudio retrospectivo encontró una diferencia significativa a favor del protocolo de estimulación ovárica cebada con progestina (PPOS) para el número de ovocitos recuperados. La duración de la estimulación ovárica, el número de unidades de gonadotropinas necesarias no fueron diferentes de un grupo a otro. No se observó pico de LH en el grupo PPOS.

Estos protocolos PPOS tienen muchas ventajas para estas mujeres que desean donar sus ovocitos: mayor flexibilidad (las donantes pueden elegir la fecha de extracción de sus ovocitos, sin restricción de ciclo), mejor aceptación con menos inyecciones y menor costo. Además, el uso de Corifolitropina Alfa (CTA) mejora la comodidad de la paciente al reducir el número de inyecciones (1 en lugar de 7), sin alterar la calidad y número de ovocitos. Además, estos protocolos permiten el inicio de la ovulación mediante la inyección de agonistas de GnRH, reduciendo drásticamente el riesgo de síndrome de hiperestimulación y contribuyendo a la seguridad de las donantes. Un estudio retrospectivo (estudio de prueba de concepto) publicado en 2018 muestra que el uso conjunto de un PPOS y CTA da resultados satisfactorios, a la vez que es aceptable ("amigable con el paciente").

Para mejorar la comodidad de la donante y validar el uso de protocolos de estimulación ovárica con bloqueo de progestágenos, este protocolo que combina el uso de corifolitropina alfa y el bloqueo del pico de LH de progestágenos mediado por prematuros es un enfoque innovador y prometedor, sin impacto ni en la cantidad ni en la calidad de los ovocitos.

Nuestro estudio (prueba de concepto) tiene como objetivo validar el uso de PPOS en la donación de ovocitos y demostrar que estos protocolos de estimulación pueden iniciarse en cualquier fase del ciclo menstrual.

Los supuestos son:

- El número de ovocitos recuperados no es significativamente diferente, independientemente de la fecha de inicio del tratamiento durante el ciclo menstrual.

La terapia con progestina exógena bloquea eficazmente el pico de LH durante la estimulación ovárica.

- Es posible reducir significativamente el número de inyecciones durante la estimulación ovárica controlada para donantes de ovocitos y el coste para la sociedad, sin disminuir la eficacia de la estimulación ovárica.