Новая стимуляция яичников со случайным стартом, использование прогестинового протокола для доноров ооцитов (RANDOS)

Медикаментозное оплодотворение может помочь бесплодным пациентам с помощью набора методов, адаптированных к различным причинам бесплодия. В большинстве случаев в этих методиках используются собственные гаметы пациентов. Однако, несмотря на достижения медицины, сегодня все еще невозможно регенерировать гаметические клетки, когда они исчезли из гонад. Особенно для женщин с преждевременной недостаточностью яичников единственным возможным вариантом является получение ооцитов от стороннего донора. Во Франции к пожертвованию применяется принцип бесплатности и анонимности, и никакая компенсация не допускается, кроме возмещения понесенных расходов. Донорами ооцитов являются женщины-добровольцы, которые соглашаются пройти серьезное лечение, чтобы помочь другим женщинам, без каких-либо других соображений, чтобы признать их донорство. Для этих женщин важно свести к минимуму связанные с этим риски, упростить и свести к минимуму методы стимуляции яичников, которые обычно представляют собой инъекции, и обеспечить максимальную гибкость без снижения качества донорства.

Появление витрификации ооцитов и эмбрионов открыло перед учеными-репродуктологами новые возможности для улучшения практики и результатов попыток ЭКО. В настоящее время установлено, что витрификация целых когорт ооцитов не ухудшает и даже может улучшить результаты попыток ЭКО. Кроме того, теперь ясно, что прогестерон модулирует частоту импульсов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) и может сильно ингибировать пульсирующую секрецию GnRH и LH и тем самым ингибировать пик LH, вызванный повышенными концентрациями GnRH и LH в плазме. эстрадиол. И, в контексте донорства ооцитов, пагубное влияние стимуляции яичников на рецептивность эндометрия не оказывает никакого влияния: повышение уровня прогестерона во время стимуляции не вызывает беспокойства в этой группе, у которой перенос эмбриона не принесет пользы.

Первоначально протоколы стимуляции прогестероном выполнялись во время лютеиновой фазы как часть экстренного сохранения фертильности у онкологических больных. Первое европейское технико-экономическое обоснование было проведено и опубликовано в 2013 году у пациентов с нормальным артериальным давлением. Хотя предварительные результаты не были оптимистичными, многие публикации 2013 года показали, что эта лютеиновая стратегия эффективна без добавления антагониста ГнРГ, но предполагает стратегию «заморозить все». Во всех этих исследованиях, будь то схемы стимуляции лютеиновой фазы, стратегии двух последовательных стимуляций, в фолликулярной, а затем лютеиновой фазе или протокол стимуляции со случайным началом, качество ооцитов, по-видимому, не влияет на качество ооцитов при идентичной имплантации и показатели рождаемости в контрольных группах (традиционная стимуляция яичников). Состояние здоровья новорожденных и показатели пороков развития также идентичны таковым при общепринятых протоколах.

Хотя уровни эндогенного прогестерона в лютеиновой фазе, по-видимому, достаточны для блокирования всплеска ЛГ, недавние публикации также показали эффективность экзогенного прогестерона, который может без ущерба для способности ооцита заменить использование агониста или антагониста во время фолликулярной фазы. Преимуществами являются пероральное введение и снижение потенциальных затрат без какого-либо вторичного воздействия на способность ооцитов.

Использовались разные прогестины. Kuang et al (2015) сообщают о первом рандомизированном исследовании протокола стимуляции яичников на основе экзогенного прогестагена с использованием медроксипрогестерона ацетата (МПА). По сравнению со стандартным коротким протоколом с витрификацией эмбрионов в обеих группах количество зрелых ооцитов и количество замороженных эмбрионов, частота имплантации и наступления беременности после переноса размороженных эмбрионов существенно не различались. Та же группа опубликовала в период с 2015 по 2017 год 4 исследования, подтверждающие, что микронизированный прогестерон является эффективной пероральной альтернативой лечению агонистами ГнРГ для предотвращения преждевременного выброса ЛГ во время контролируемой стимуляции яичников для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ЭКО-ИКСИ). Недавно та же группа сравнила дидрогестерон и микронизированный прогестерон с теми же результатами. Совсем недавно другой прогестаген, дезогестрел, использовался в дополнение к корифоллитропину альфа в программе донорства ооцитов по сравнению с обычным протоколом антагонистов. Авторы сообщили об одинаковом количестве ооцитов в обеих группах с лучшей переносимостью лечения в группе дезогестрела. Так же, как и для протоколов стимуляции лютеиновой фазы, протоколы экзогенной прогестин-экзогенной стимуляции яичников имеют сходные неонатальные исходы по сравнению со «стандартными» протоколами по массе тела при рождении, гестационному возрасту и частоте врожденных пороков развития.

Использование протоколов стимуляции лютеиновой или фолликулярной фазы прогестинами может быстро развиться в контексте донорства ооцитов, когда не выполняется перенос эмбрионов. В одном опубликованном исследовании сообщается о 13 циклах донорских ооцитов (PPO) с блокировкой MPA по сравнению с циклами донации против протокола. Это ретроспективное исследование выявило значительную разницу в пользу протокола стимуляции яичников с прогестином (PPOS) в отношении количества извлеченных ооцитов. Продолжительность стимуляции яичников, количество необходимых единиц гонадотропинов не отличались от одной группы к другой. В группе PPOS пик ЛГ не наблюдался.

Эти протоколы PPOS имеют много преимуществ для женщин, желающих стать донорами своих ооцитов: повышенная гибкость (доноры могут выбирать дату извлечения ооцитов без ограничения цикла), лучшее принятие с меньшим количеством инъекций и более низкая стоимость. Кроме того, использование Корифоллитропина Альфа (КТА) повышает комфорт пациента за счет уменьшения количества инъекций (1 вместо 7) без изменения качества и количества ооцитов. Кроме того, эти протоколы позволяют инициировать овуляцию путем инъекции агонистов ГнРГ, что резко снижает риск синдрома гиперстимуляции и способствует безопасности доноров. Ретроспективное исследование (проверка концепции), опубликованное в 2018 году, показывает, что совместное использование PPOS и CTA дает удовлетворительные результаты, будучи приемлемым («удобным для пациента»).

Для улучшения комфорта донора и проверки использования протоколов стимуляции яичников, блокирующих прогестаген, этот протокол, сочетающий использование корифоллитропина альфа и блокирование преждевременно опосредованного пика ЛГ прогестагена, является инновационным и многообещающим подходом, не влияющим ни на количество, ни на качество ооцитов.

Наше исследование (доказательство концепции) направлено на подтверждение использования PPOS при донорстве ооцитов и на то, чтобы показать, что эти протоколы стимуляции можно начинать независимо от фазы менструального цикла.

Предположения:

- Количество извлеченных ооцитов существенно не отличается, независимо от даты начала лечения в течение менструального цикла.

Экзогенная прогестиновая терапия эффективно блокирует всплеск ЛГ во время стимуляции яичников.

- Можно значительно уменьшить количество инъекций при контролируемой стимуляции яичников для доноров ооцитов и стоимость для общества, не снижая эффективности стимуляции яичников.