Uusi munasarjastimulaatio satunnaisella aloituksella, progestiiniprotokollan käyttö munasolun luovuttajille (RANDOS)

Lääketieteellisesti avustettu lisääntyminen voi auttaa hedelmättömiä potilaita erilaisiin hedelmättömyyden syihin sovitetuilla tekniikoilla. Useimmissa tapauksissa nämä tekniikat käyttävät potilaiden omia sukusoluja. Lääketieteen edistyksestä huolimatta on kuitenkin edelleen mahdotonta tuottaa sukurauhassoluja, kun ne ovat kadonneet sukurauhasista. Erityisesti naisille, joilla on ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, ainoa mahdollinen vaihtoehto on saada munasoluja kolmannen osapuolen luovuttajalta. Ranskassa lahjoitukseen sovelletaan ilmaisen ja anonyymin periaatetta, eikä korvauksia sallita aiheutuneiden kulujen korvaamisen lisäksi. Munasolunluovuttajat ovat vapaaehtoisia naisia, jotka suostuvat menemään raskaaseen lääketieteelliseen hoitoon auttaakseen muita naisia ​​ilman muuta vastiketta, jotta heidän luovutuksensa tunnustetaan. On tärkeää, että nämä naiset minimoivat asiaan liittyvät riskit, yksinkertaistavat ja minimoivat munasarjojen stimulaatiohoidot, jotka ovat yleensä injektioita, ja tarjoavat mahdollisimman paljon joustavuutta heikentämättä luovutuksen laatua.

Munasolujen ja alkioiden lasittamisen tulo on avannut lisääntymistieteen tutkijoille uusia mahdollisuuksia parantaa IVF-yritysten käytäntöjä ja tuloksia. Nyt on todettu, että kokonaisten oosyyttikohorttien lasittaminen ei vaaranna IVF-yritysten tuloksia ja saattaa jopa parantaa niitä. Lisäksi on nyt selvää, että progesteroni moduloi gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) pulssien taajuutta ja voi voimakkaasti estää GnRH:n ja LH:n sykkivää eritystä ja siten estää LH-huippua, jonka GnRH- ja LH-pitoisuudet plasmassa aiheuttavat. estradioli. Ja munasolujen luovutuksen yhteydessä munasarjojen stimulaation haitallisilla vaikutuksilla kohdun limakalvon vastaanottavuuteen ei ole vaikutusta: progesteronitason nousu stimulaation aikana ei ole huolenaihe tässä ryhmässä, joka ei hyödy alkionsiirrosta.

Aluksi progesteronistimulaatioprotokollat ​​suoritettiin luteaalivaiheen aikana osana kiireellistä hedelmällisyyden säilyttämistä syöpäpotilailla. Ensimmäinen eurooppalainen toteutettavuustutkimus tehtiin ja julkaistiin vuonna 2013 normaalipainepotilailla. Vaikka alustavat havainnot eivät olleet optimistisia, monet julkaisut vuodelta 2013 osoittivat, että tämä luteaalistrategia on tehokas ilman GnRH-antagonistin lisäämistä, mutta vaatii jäädyttämään kaiken. Kaikissa näissä tutkimuksissa, olipa kyse luteaalivaiheen stimulaatiosuunnitelmista, 2 peräkkäisen stimulaation strategioista follikulaarisessa ja sitten luteaalivaiheessa tai satunnaisen aloituksen stimulaatioprotokollasta, munasolujen laatu ei näytä vaikuttavan identtisellä implantaatiolla ja syntyvyys kontrolliryhmissä (tavanomainen munasarjojen stimulaatio). Vastasyntyneiden terveydentila ja epämuodostumat ovat myös identtisiä tavanomaisten protokollien kanssa.

Vaikka luteaalivaiheen endogeenisen progesteronin tasot näyttävät olevan riittäviä estämään LH-aalto, viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet myös eksogeenisen progesteronin tehokkuuden, joka voi, vaarantamatta munasolun kykyä, korvata agonistin tai antagonistin käytön follikulaarisen vaiheen aikana. Edut ovat suun kautta antaminen ja mahdollisten kustannusten aleneminen ilman toissijaista vaikutusta munasolujen kykyyn.

Käytettiin erilaisia ​​progestiineja. Kuang et al (2015) raportoivat ensimmäisestä satunnaistetusta tutkimuksesta, jossa tutkittiin eksogeenistä progestiinipohjaista munasarjojen stimulaatioprotokollaa käyttäen medroksiprogesteroniasetaattia (MPA). Verrattuna tavanomaiseen lyhyeen protokollaan, jossa molemmissa ryhmissä oli alkion lasittaminen, kypsien munasolujen määrä ja jäädytettyjen alkioiden lukumäärä, implantaatio- ja raskausasteet sulatettujen alkionsiirtojen jälkeen eivät olleet merkitsevästi erilaisia. Sama ryhmä julkaisi vuosina 2015–2017 4 tutkimusta, jotka validoivat mikronisoidun progesteronin tehokkaana suun kautta otettavana vaihtoehtona hoidolle GnRH-agonisteilla, jotta voidaan ehkäistä ennenaikaista LH-piikkiä kontrolloidun munasarjojen stimulaation aikana intrasytoplasmista siittiöinjektiota (IVF-ICSI) varten. Äskettäin sama ryhmä vertasi dydrogesteronia ja mikronisoitua progesteronia samoilla tuloksilla. Viime aikoina toista progestogeenia, desogestreeliä, on käytetty korifollitropiini alfan lisäksi oosyyttien luovutusohjelmassa verrattuna tavanomaiseen antagonistiprotokollaan. Kirjoittajat raportoivat saman määrän munasoluja molemmissa ryhmissä, ja desogestreeliryhmässä hoito sietoi paremmin. Samalla tavalla kuin luteaalivaiheen stimulaatioprotokollat, eksogeeniset progestiini-eksogeeniset munasarjojen stimulaatioprotokollat ​​ovat samankaltaisia ​​vastasyntyneiden tuloksissa verrattuna "tavallisiin" protokolliin syntymäpainon, raskausiän ja synnynnäisten epämuodostumien määrän osalta.

Luteaalivaiheen tai follikulaarisen vaiheen stimulaatioprotokollien käyttö progestiineilla voi kehittyä nopeasti munasolujen luovutuksen yhteydessä, kun alkionsiirtoa ei suoriteta. Yhdessä julkaistussa tutkimuksessa raportoidaan 13 MPA-suojattua munasolun luovutussykliä (PPO) verrattuna vastaprotokollan luovutusjaksoihin. Tämä retrospektiivinen tutkimus havaitsi haettujen munasolujen lukumäärässä merkittävän eron progestiinipohjaisen munasarjojen stimulaation (PPOS) hyväksi. Munasarjojen stimulaation kesto, tarvittavien gonadotropiinien yksiköiden määrä eivät eronneet ryhmistä toiseen. LH-huippua ei havaittu PPOS-ryhmässä.

Näillä PPOS-protokollalla on monia etuja näille naisille, jotka haluavat luovuttaa munasolunsa: parempi joustavuus (luovuttajat voivat valita oosyyttihaun päivämäärän ilman syklin rajoituksia), parempi hyväksyntä vähemmillä injektioilla ja alhaisemmat kustannukset. Lisäksi Corifollitropin Alpha (CTA) -valmisteen käyttö parantaa potilaan mukavuutta vähentämällä injektioiden määrää (1 injektio 7 sijaan) muuttamatta munasolujen laatua ja määrää. Lisäksi nämä protokollat ​​mahdollistavat ovulaation aloittamisen injektoimalla GnRH-agonisteja, mikä vähentää dramaattisesti hyperstimulaatio-oireyhtymän riskiä ja edistää luovuttajien turvallisuutta. Vuonna 2018 julkaistu retrospektiivinen tutkimus (proof of concept -tutkimus) osoittaa, että PPOS:n ja CTA:n yhteinen käyttö antaa tyydyttäviä tuloksia, vaikka se on hyväksyttävää ("potilasystävällinen").

Luovuttajien mukavuuden parantamiseksi ja progestiinia salpaavien munasarjojen stimulaatioprotokollien käytön validoimiseksi tämä protokolla, jossa yhdistyvät korifollitropiini alfan käyttö ja ennenaikaisen progestiinivälitteisen LH-piikin salpaus, on innovatiivinen ja lupaava lähestymistapa, jolla ei ole vaikutusta määrään eikä munasolujen laatuun.

Tutkimuksemme (konseptin todiste) tavoitteena on validoida PPOS:n käyttö munasolujen luovutuksessa ja osoittaa, että nämä stimulaatioprotokollat ​​voidaan aloittaa kuukautiskierron missä tahansa vaiheessa.

Oletukset ovat:

- Haettujen munasolujen määrä ei eroa merkittävästi kuukautiskierron aikaisesta hoidon alkamispäivästä riippumatta.

Eksogeeninen progestiinihoito estää tehokkaasti LH-huippua munasarjojen stimulaation aikana.

- Munasolujen luovuttajien kontrolloidun munasarjojen stimulaation aikana annettavien ruiskeiden määrää ja yhteiskunnalle aiheutuvia kustannuksia voidaan merkittävästi vähentää ilman, että munasarjojen stimulaation tehokkuus heikkenee.