Ny ovariestimulering med tilfældig start, brug af gestagenprotokol for oocytdonorer (RANDOS)

Medicinsk assisteret forplantning kan hjælpe infertile patienter med et panel af teknikker tilpasset forskellige årsager til infertilitet. I de fleste tilfælde bruger disse teknikker patienternes egne kønsceller. På trods af de medicinske fremskridt er det dog stadig umuligt i dag at regenerere gametiske celler, når de er forsvundet fra kønskirtlerne. Især for kvinder med for tidlig ovariesvigt er den eneste mulige mulighed at modtage oocytter fra en tredjepartsdonor. I Frankrig gælder princippet om gratis og anonym for donationen, og der tillades ingen kompensation ud over refusion af afholdte udgifter. Oocytdonorer er kvindelige frivillige, der indvilliger i at gennemgå tung medicinsk behandling for at hjælpe andre kvinder, uden nogen anden overvejelse, således at anerkendelsen af ​​deres donation. Det er vigtigt for disse kvinder at minimere de involverede risici, at forenkle og minimere ovariestimuleringsbehandlinger, som generelt er injektioner, og at tilbyde maksimal fleksibilitet uden at reducere kvaliteten af ​​donationen.

Fremkomsten af ​​oocyt- og embryovitrifikation har åbnet nye muligheder for reproduktive forskere til at forbedre praksis og resultater af IVF-forsøg. Det er nu fastslået, at forglasning af hele oocytkohorter ikke kompromitterer og endda kan forbedre resultaterne af IVF-forsøg. Derudover er det nu klart, at progesteron modulerer frekvensen af ​​gonadotropin-releasing hormon (GnRH) pulser og kraftigt kan hæmme den pulserende sekretion af GnRH og LH og derved hæmme LH-toppen induceret af øgede plasmakoncentrationer af GnRH og LH. østradiol. Og i forbindelse med oocytdonation har de skadelige virkninger af ovariestimulering på endometriemodtagelighed ingen indflydelse: stigningen i progesteronniveauer under stimulering er ikke et problem i denne gruppe, som ikke vil drage fordel af en embryonal overførsel.

Indledningsvis blev progesteronstimuleringsprotokoller udført i lutealfasen som en del af den presserende bevarelse af fertilitet hos cancerpatienter. Den første europæiske feasibility-undersøgelse blev udført og offentliggjort i 2013 i normotensive patienter. Selvom de foreløbige resultater ikke var optimistiske, viste mange publikationer fra 2013, at denne luteale strategi er effektiv uden tilføjelse af en GnRH-antagonist, men pålægger en fastfrysningsstrategi. I alle disse undersøgelser, uanset om det er lutealfasestimuleringsskemaer, strategier med 2 på hinanden følgende stimulationer, i follikulær og derefter lutealfase eller tilfældig start stimuleringsprotokol, ser kvaliteten af ​​oocytterne ikke ud til at blive påvirket, med identisk implantation og fødselsrater i kontrolgrupperne (konventionel ovariestimulation). Sundhedstilstanden for nyfødte og misdannelsesrater er også identiske med konventionelle protokoller.

Selvom lutealfase endogene progesteronniveauer ser ud til at være tilstrækkelige til at blokere LH-stigningen, har nyere publikationer også vist effektiviteten af ​​exogent progesteron, som kan, uden at kompromittere oocyttens kompetence, erstatte brugen af ​​en agonist eller antagonist under follikulærfasen. Fordelene er oral administration og reduktion af potentielle omkostninger uden nogen sekundær effekt på oocytternes kompetence.

Forskellige progestiner blev brugt. Kuang et al (2015) rapporterer det første randomiserede studie, der studerer en eksogen progestogen-baseret ovariestimulationsprotokol ved hjælp af medroxyprogesteronacetat (MPA). Sammenlignet med en standard kort protokol, med embryonal vitrifikation i begge grupper, var antallet af modne oocytter og antallet af frosne embryoner, implantations- og graviditetsraterne efter optøede embryooverførsler ikke signifikant forskellige. Den samme gruppe offentliggjorde mellem 2015 og 2017 4 undersøgelser, der validerede mikroniseret progesteron som et effektivt oralt alternativ til behandling med GnRH-agonister til forebyggelse af for tidlig LH-stigning under kontrolleret ovariestimulering til intracytoplasmatisk spermainjektion (IVF-ICSI). For nylig sammenlignede den samme gruppe dydrogesteron og mikroniseret progesteron med de samme resultater. For nylig er et andet gestagen, desogestrel, blevet brugt ud over corifollitropin alpha i et oocytdonationsprogram sammenlignet med en konventionel antagonistprotokol. Forfatterne rapporterede det samme antal oocytter i begge grupper med bedre behandlingstolerance i desogestrel-gruppen. På samme måde som for lutealfase-stimuleringsprotokoller har eksogene progestin-eksogene ovariestimuleringsprotokoller lignende neonatale resultater sammenlignet med "standard"-protokoller for fødselsvægt, gestationsalder og medfødt misdannelsesrate.

Brugen af ​​lutealfase- eller follikulærfasestimuleringsprotokoller med progestiner kan hurtigt udvikle sig i forbindelse med oocytdonation, hvor der ikke udføres embryooverførsel. En enkelt offentliggjort undersøgelse rapporterer 13 MPA-blokerede oocytdonorcyklusser (PPO) sammenlignet med modprotokoldonationscyklusser. Denne retrospektive undersøgelse fandt en signifikant forskel til fordel for progestin-primed ovariestimulering (PPOS) protokol for antallet af oocytter. Varigheden af ​​ovariestimulering, antallet af nødvendige enheder gonadotropiner var ikke forskellig fra en gruppe til en anden. Der blev ikke observeret nogen top af LH i PPOS-gruppen.

Disse PPOS-protokoller har mange fordele for disse kvinder, der ønsker at donere deres oocytter: forbedret fleksibilitet (donorer kan vælge datoen for deres oocytudhentning uden cyklusbegrænsning), bedre accept med færre injektioner og lavere omkostninger. Derudover forbedrer brugen af ​​Corifollitropin Alpha (CTA) patientkomforten ved at reducere antallet af injektioner (1 i stedet for 7), uden at ændre kvaliteten og antallet af oocytter. Derudover tillader disse protokoller initiering af ægløsning ved injektion af GnRH-agonister, hvilket drastisk reducerer risikoen for hyperstimuleringssyndrom og bidrager til donorernes sikkerhed. En retrospektiv undersøgelse (proof of concept-undersøgelse) offentliggjort i 2018 viser, at fælles brug af en PPOS og CTA giver tilfredsstillende resultater, samtidig med at den er acceptabel ("patientvenlig").

For at forbedre donorkomforten og validere brugen af ​​gestagenblokerende ovariestimuleringsprotokoller er denne protokol, der kombinerer brugen af ​​corifollitropin alpha og blokering af den præmature-medierede progestogen LH-top, en innovativ og lovende tilgang uden indvirkning hverken på kvantitet eller oocytkvalitet.

Vores undersøgelse (proof of concept) har til formål at validere brugen af ​​PPOS i oocytdonation og at vise, at disse stimuleringsprotokoller kan startes uanset fasen af ​​menstruationscyklussen.

Antagelserne er:

- Antallet af udvundne oocytter er ikke væsentligt forskelligt, uanset startdatoen for behandlingen i menstruationscyklussen.

Eksogen progestinterapi blokerer effektivt LH-stigningen under ovariestimulering.

- Det er muligt at reducere antallet af injektioner markant under kontrolleret ovariestimulering for oocytdonorer og omkostningerne for samfundet uden at forringe effektiviteten af ​​ovariestimulation.