Ny äggstocksstimulering med slumpmässig start, användning av progestinprotokoll för oocytdonatorer (RANDOS)

Medicinskt assisterad fortplantning kan hjälpa infertila patienter med en panel av tekniker anpassade till olika orsaker till infertilitet. I de flesta fall använder dessa tekniker patienternas egna könsceller. Men trots de medicinska framstegen är det fortfarande omöjligt idag att regenerera gametiska celler när de har försvunnit från gonaderna. Speciellt för kvinnor med för tidig ovariesvikt är det enda möjliga alternativet att ta emot oocyter från en tredjepartsgivare. I Frankrike gäller principen om gratis och anonymt för donationen och ingen ersättning tillåts utöver ersättningen av uppkomna utgifter. Oocytdonatorer är kvinnliga frivilliga som går med på att genomgå tung medicinsk behandling för att hjälpa andra kvinnor, utan någon annan hänsyn så att erkännandet av deras donation. Det är viktigt för dessa kvinnor att minimera riskerna, att förenkla och minimera äggstocksstimuleringsbehandlingar, som i allmänhet är injektioner och att erbjuda maximal flexibilitet, utan att försämra donationens kvalitet.

Tillkomsten av oocyt- och embryovitrifiering har öppnat nya möjligheter för reproduktionsforskare att förbättra praktiken och resultaten av IVF-försök. Det är nu fastställt att förglasning av hela oocytkohorter inte äventyrar, och kan till och med förbättra, resultaten av IVF-försök. Dessutom är det nu klart att progesteron modulerar frekvensen av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) pulser och kan starkt hämma den pulserande utsöndringen av GnRH och LH och därigenom hämma LH-toppen som induceras av ökade plasmakoncentrationer av GnRH och LH. östradiol. Och i samband med oocytdonation har de skadliga effekterna av äggstocksstimulering på endometriemottaglighet ingen inverkan: ökningen av progesteronnivåer under stimulering är inte ett problem i denna grupp som inte kommer att dra nytta av en embryonal överföring.

Initialt utfördes progesteronstimuleringsprotokoll under lutealfasen som en del av det akuta bevarandet av fertilitet hos cancerpatienter. Den första europeiska förstudien genomfördes och publicerades 2013 på normotensiva patienter. Även om de preliminära fynden inte var optimistiska, visade många publikationer, från 2013, att denna luteala strategi är effektiv utan tillägg av en GnRH-antagonist, men inför en strategi för frysning av alla. I alla dessa studier, oavsett om det är lutealfasstimuleringsscheman, strategier med 2 på varandra följande stimuleringar, i follikelfasen och sedan lutealfasen, eller slumpmässigt startstimuleringsprotokoll, verkar kvaliteten på oocyterna inte påverkas, med identisk implantation och födelsetal i kontrollgrupperna (konventionell äggstocksstimulering). Hälsotillståndet för nyfödda och missbildningsfrekvensen är också identisk med de för konventionella protokoll.

Även om endogena progesteronnivåer i lutealfas verkar vara tillräckliga för att blockera LH-ökningen, har nya publikationer också visat effektiviteten av exogent progesteron, som kan, utan att kompromissa med oocytens kompetens, ersätta användningen av en agonist eller antagonist under follikelfasen. Fördelarna är oral administrering och minskning av potentiella kostnader, utan någon sekundär effekt på oocyternas kompetens.

Olika progestiner användes. Kuang et al (2015) rapporterar den första randomiserade studien som studerar ett exogent gestagenbaserat ovariestimuleringsprotokoll med användning av medroxiprogesteronacetat (MPA). Jämfört med ett kort standardprotokoll, med embryonal förglasning i båda grupperna, var antalet mogna oocyter och antalet frysta embryon, implantations- och graviditetshastigheterna efter tinade embryoöverföringar inte signifikant olika. Samma grupp publicerade mellan 2015 och 2017 4 studier som validerade mikroniserat progesteron som ett effektivt oralt alternativ till behandling med GnRH-agonister för att förhindra för tidig LH-ökning under kontrollerad ovariestimulering för intracytoplasmatisk spermieinjektion (IVF-ICSI). Nyligen jämförde samma grupp dydrogesteron och mikroniserat progesteron med samma resultat. På senare tid har ett annat gestagen, desogestrel, använts förutom corifollitropin alfa i ett oocytdonationsprogram, jämfört med ett konventionellt antagonistprotokoll. Författarna rapporterade samma antal oocyter i båda grupperna, med bättre tolerans för behandling i desogestrelgruppen. På samma sätt som för lutealfasstimuleringsprotokoll har exogena progestin-exogena ovariestimuleringsprotokoll liknande neonatala resultat, jämfört med "standard"-protokoll, för födelsevikt, gestationsålder och medfödd missbildningsfrekvens.

Användningen av lutealfas- eller follikelfasstimuleringsprotokoll med progestiner kan snabbt utvecklas i samband med oocytdonation där ingen embryoöverföring utförs. En enda publicerad studie rapporterar 13 MPA-blockerade oocytdonatorcykler (PPO) jämfört med motprotokollsdonationscykler. Denna retrospektiva studie fann en signifikant skillnad till förmån för progestin-primed ovarial stimulation (PPOS)-protokollet för antalet hämtade oocyter. Varaktigheten av äggstocksstimulering, antalet enheter av gonadotropiner som behövdes var inte olika från en grupp till en annan. Ingen topp av LH observerades i PPOS-gruppen.

Dessa PPOS-protokoll har många fördelar för dessa kvinnor som vill donera sina oocyter: förbättrad flexibilitet (donatorer kan välja datum för deras oocythämtning, utan cykelbegränsning), bättre acceptans med färre injektioner och lägre kostnad. Dessutom förbättrar användningen av Corifollitropin Alpha (CTA) patientkomforten genom att minska antalet injektioner (1 istället för 7), utan att ändra kvaliteten och antalet oocyter. Dessutom tillåter dessa protokoll initiering av ägglossning genom injektion av GnRH-agonister, vilket drastiskt minskar risken för hyperstimuleringssyndrom och bidrar till donatorernas säkerhet. En retrospektiv studie (proof of concept-studie) publicerad 2018 visar att gemensam användning av en PPOS och CTA ger tillfredsställande resultat, samtidigt som den är acceptabel ("patientvänlig").

För att förbättra donatorkomforten och validera användningen av gestagenblockerande ovariestimuleringsprotokoll, är detta protokoll som kombinerar användningen av corifollitropin alfa och blockerar den prematurmedierade progestogen-LH-toppen ett innovativt och lovande tillvägagångssätt, utan inverkan varken på kvantitet eller oocytkvalitet.

Vår studie (proof of concept) syftar till att validera användningen av PPOS vid oocytdonation och att visa att dessa stimuleringsprotokoll kan startas oavsett fas i menstruationscykeln.

Antagandena är:

– Antalet uttagna oocyter skiljer sig inte signifikant, oavsett startdatum för behandlingen under menstruationscykeln.

Exogen progestinterapi blockerar effektivt LH-ökningen under ovariestimulering.

– Det är möjligt att avsevärt minska antalet injektioner under kontrollerad äggstocksstimulering för oocytdonatorer och kostnaden för samhället, utan att minska effektiviteten av äggstocksstimulering.