Ny eggstokkstimulering med tilfeldig start, bruk av progestinprotokoll for oocyttdonorer (RANDOS)

Medisinsk assistert forplantning kan hjelpe infertile pasienter med et panel av teknikker tilpasset ulike årsaker til infertilitet. I de fleste tilfeller bruker disse teknikkene pasientenes egne kjønnsceller. Men til tross for de medisinske fremskritt, er det fortsatt umulig i dag å regenerere gametiske celler når de har forsvunnet fra gonadene. Spesielt for kvinner med for tidlig ovariesvikt er det eneste mulige alternativet å motta oocytter fra en tredjepartsgiver. I Frankrike gjelder prinsippet om gratis og anonymt for donasjonen og det tillates ingen kompensasjon utenom refusjon av påløpte utgifter. Oocyttdonorer er kvinnelige frivillige som godtar å gjennomgå tung medisinsk behandling for å hjelpe andre kvinner, uten andre hensyn slik at anerkjennelsen av deres donasjon. Det er viktig for disse kvinnene å minimere risikoen involvert, forenkle og minimere eggstokstimuleringsbehandlinger, som vanligvis er injeksjoner, og å tilby maksimal fleksibilitet, uten å redusere kvaliteten på donasjonen.

Fremkomsten av oocytt- og embryovitrifisering har åpnet nye muligheter for reproduktive forskere til å forbedre praksisen og resultatene av IVF-forsøk. Det er nå fastslått at forglasning av hele oocyttkohorter ikke kompromitterer, og kan til og med forbedre, resultatene av IVF-forsøk. I tillegg er det nå klart at progesteron modulerer frekvensen av Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) pulser og kan sterkt hemme den pulserende sekresjonen av GnRH og LH og dermed hemme LH-toppen indusert av økte plasmakonsentrasjoner av GnRH og LH. østradiol. Og i sammenheng med oocyttdonasjon har de skadelige effektene av ovariestimulering på endometrial mottakelighet ingen innvirkning: økningen i progesteronnivåer under stimulering er ikke en bekymring i denne gruppen som ikke vil dra nytte av en embryonal overføring.

Til å begynne med ble progesteronstimuleringsprotokoller utført i lutealfasen som en del av den presserende bevaringen av fertilitet hos kreftpasienter. Den første europeiske mulighetsstudien ble utført og publisert i 2013 på normotensive pasienter. Selv om de foreløpige funnene ikke var optimistiske, viste mange publikasjoner, fra 2013, at denne luteale strategien er effektiv uten tillegg av en GnRH-antagonist, men pålegger en frys all strategi. I alle disse studiene, enten det er lutealfasestimuleringsskjemaer, strategier med 2 påfølgende stimuleringer, i follikkelfasen og deretter lutealfasen, eller tilfeldig startstimuleringsprotokoll, ser det ikke ut til at kvaliteten på oocyttene blir påvirket, med identisk implantasjon og fødselsrater i kontrollgruppene (konvensjonell eggstokkstimulering). Helsetilstanden til nyfødte og misdannelsesrater er også identiske med konvensjonelle protokoller.

Selv om endogene progesteronnivåer i lutealfasen ser ut til å være tilstrekkelige til å blokkere LH-stigningen, har nyere publikasjoner også vist effekten av eksogent progesteron, som kan, uten å kompromittere oocyttens kompetanse, erstatte bruken av en agonist eller antagonist under follikkelfasen. Fordelene er oral administrering og reduksjon av potensielle kostnader, uten noen sekundær effekt på oocyttenes kompetanse.

Ulike progestiner ble brukt. Kuang et al (2015) rapporterer den første randomiserte studien som studerer en eksogen gestagenbasert ovariestimuleringsprotokoll ved bruk av medroksyprogesteronacetat (MPA). Sammenlignet med en standard kort protokoll, med embryonal forglasning i begge grupper, var antall modne oocytter og antall frosne embryoer, implantasjons- og graviditetsratene etter tint embryooverføring ikke signifikant forskjellig. Den samme gruppen publiserte mellom 2015 og 2017, 4 studier som validerte mikronisert progesteron som et effektivt oralt alternativ til behandling med GnRH-agonister for forebygging av for tidlig LH-stigning under kontrollert ovariestimulering for intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (IVF-ICSI). Nylig sammenlignet samme gruppe dydrogesteron og mikronisert progesteron med samme resultater. Nylig har et annet gestagen, desogestrel, blitt brukt i tillegg til corifollitropin alfa i et oocyttdonasjonsprogram, sammenlignet med en konvensjonell antagonistprotokoll. Forfatterne rapporterte samme antall oocytter i begge grupper, med bedre toleranse for behandling i desogestrel-gruppen. På samme måte som for lutealfasestimuleringsprotokoller, har eksogene progestin-eksogene ovariestimuleringsprotokoller lignende neonatale utfall, sammenlignet med "standard" protokoller, for fødselsvekt, svangerskapsalder og medfødt misdannelsesrate.

Bruken av lutealfase- eller follikulærfasestimuleringsprotokoller med progestiner kan raskt utvikle seg i sammenheng med oocyttdonasjon der ingen embryooverføring utføres. En enkelt publisert studie rapporterer 13 MPA-blokkerte oocyttdonor-sykluser (PPO) sammenlignet med motprotokoll-donasjonssykluser. Denne retrospektive studien fant en signifikant forskjell i favør av protokollen for progestin-primet ovariestimulering (PPOS) for antall oocytter som ble hentet. Varigheten av eggstokkstimulering, antall enheter gonadotropiner som trengs var ikke forskjellig fra en gruppe til en annen. Ingen topp av LH ble observert i PPOS-gruppen.

Disse PPOS-protokollene har mange fordeler for disse kvinnene som ønsker å donere oocyttene sine: forbedret fleksibilitet (donorer kan velge datoen for oocytthenting, uten syklusbegrensning), bedre aksept med færre injeksjoner og lavere kostnad. I tillegg forbedrer bruken av Corifollitropin Alpha (CTA) pasientkomforten ved å redusere antall injeksjoner (1 i stedet for 7), uten å endre kvaliteten og antallet oocytter. I tillegg tillater disse protokollene initiering av eggløsning ved injeksjon av GnRH-agonister, noe som drastisk reduserer risikoen for hyperstimuleringssyndrom og bidrar til sikkerheten til givere. En retrospektiv studie (proof of concept-studie) publisert i 2018 viser at felles bruk av en PPOS og CTA gir tilfredsstillende resultater, samtidig som den er akseptabel ("pasientvennlig").

For å forbedre giverkomforten og validere bruken av progestogenblokkerende eggstokkstimuleringsprotokoller, er denne protokollen som kombinerer bruken av corifollitropin alfa og blokkering av den prematurmedierte progestogen LH-toppen en innovativ og lovende tilnærming, uten innvirkning verken på kvantitet eller oocyttkvalitet.

Vår studie (proof of concept) har som mål å validere bruken av PPOS i oocyttdonasjon, og å vise at disse stimuleringsprotokollene kan startes uansett fasen av menstruasjonssyklusen.

Forutsetningene er:

– Antall uthentede oocytter er ikke vesentlig forskjellig, uavhengig av startdato for behandling i menstruasjonssyklusen.

Eksogen progestinterapi blokkerer effektivt LH-stigningen under eggstokkstimulering.

– Det er mulig å redusere antall injeksjoner betydelig ved kontrollert eggstokstimulering for oocyttdonorer og kostnadene for samfunnet, uten å redusere effektiviteten av eggstokkstimulering.