Nieuwe ovariële stimulatie met willekeurige start, gebruik van progestageenprotocol voor eiceldonoren (RANDOS)

Medisch geassisteerde voortplanting kan onvruchtbare patiënten helpen met een reeks technieken die zijn aangepast aan verschillende oorzaken van onvruchtbaarheid. In de meeste gevallen gebruiken deze technieken de eigen gameten van de patiënt. Ondanks de medische vooruitgang is het vandaag echter nog steeds onmogelijk om gametische cellen te regenereren wanneer ze uit de geslachtsklieren zijn verdwenen. Vooral voor vrouwen met vroegtijdig ovarieel falen is de enige haalbare optie om eicellen van een derde partij te ontvangen. In Frankrijk geldt het principe van gratis en anoniem voor de donatie en is er geen vergoeding toegestaan ​​buiten de vergoeding van gemaakte onkosten. Eiceldonoren zijn vrouwelijke vrijwilligers die ermee instemmen een zware medische behandeling te ondergaan om andere vrouwen te helpen, zonder enige andere overweging, zodat de erkenning van hun donatie. Het is belangrijk voor deze vrouwen om de risico's te minimaliseren, ovariële stimulatiebehandelingen, die over het algemeen injecties zijn, te vereenvoudigen en tot een minimum te beperken, en om maximale flexibiliteit te bieden, zonder de kwaliteit van de donatie aan te tasten.

De komst van eicel- en embryovitrificatie heeft nieuwe mogelijkheden geopend voor voortplantingswetenschappers om de praktijk en resultaten van IVF-pogingen te verbeteren. Het is nu vastgesteld dat vitrificatie van hele eicelcohorten de resultaten van IVF-pogingen niet in gevaar brengt en zelfs kan verbeteren. Bovendien is het nu duidelijk dat progesteron de frequentie van Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) pulsen moduleert en de pulserende secretie van GnRH en LH sterk kan remmen en daardoor de LH-piek kan remmen die wordt veroorzaakt door verhoogde plasmaconcentraties van GnRH en LH. oestradiol. En in de context van eiceldonatie hebben de schadelijke effecten van stimulatie van de eierstokken op de ontvankelijkheid van het endometrium geen invloed: de stijging van de progesteronspiegels tijdens stimulatie is geen probleem bij deze groep die geen baat zal hebben bij een embryotransfer.

Aanvankelijk werden progesteronstimulatieprotocollen uitgevoerd tijdens de luteale fase als onderdeel van het dringende behoud van de vruchtbaarheid bij kankerpatiënten. De eerste Europese haalbaarheidsstudie werd uitgevoerd en gepubliceerd in 2013 bij normotensieve patiënten. Hoewel de voorlopige bevindingen niet optimistisch waren, toonden veel publicaties uit 2013 aan dat deze luteale strategie effectief is zonder toevoeging van een GnRH-antagonist, maar een bevriezingsstrategie oplegt. In al deze onderzoeken, of het nu gaat om stimulatieschema's in de luteale fase, strategieën van 2 opeenvolgende stimulaties, in de folliculaire en vervolgens luteale fase, of om een ​​willekeurig startstimulatieprotocol, lijkt de kwaliteit van de oöcyten niet te worden beïnvloed, met identieke implantatie en geboortecijfers in de controlegroepen (conventionele ovariële stimulatie). De gezondheidstoestand van pasgeborenen en misvormingspercentages zijn ook identiek aan die van conventionele protocollen.

Hoewel endogene progesteronspiegels in de luteale fase voldoende lijken te zijn om de LH-piek te blokkeren, hebben recente publicaties ook de werkzaamheid aangetoond van exogeen progesteron, dat, zonder de competentie van de eicel in gevaar te brengen, het gebruik van een agonist of antagonist tijdens de folliculaire fase kan vervangen. De voordelen zijn orale toediening en de vermindering van potentiële kosten, zonder enig secundair effect op de competentie van eicellen.

Er werden verschillende progestagenen gebruikt. Kuang et al (2015) rapporteren de eerste gerandomiseerde studie waarin een exogeen progestageen-gebaseerd ovariumstimulatieprotocol werd bestudeerd met behulp van medroxyprogesteronacetaat (MPA). Vergeleken met een standaard kort protocol, met embryonale vitrificatie in beide groepen, waren het aantal rijpe oöcyten en het aantal ingevroren embryo's, de implantatie- en zwangerschapspercentages na ontdooide embryotransfers niet significant verschillend. Dezelfde groep publiceerde tussen 2015 en 2017 4 onderzoeken die gemicroniseerd progesteron valideren als een effectief oraal alternatief voor behandeling met GnRH-agonisten voor de preventie van voortijdige LH-piek tijdens gecontroleerde ovariële stimulatie voor intracytoplasmatische sperma-injectie (IVF-ICSI). Onlangs vergeleek dezelfde groep dydrogesteron en gemicroniseerd progesteron met dezelfde resultaten. Meer recentelijk is naast corifollitropine-alfa een ander progestageen, desogestrel, gebruikt in een eiceldonatieprogramma, in vergelijking met een conventioneel antagonistprotocol. De auteurs rapporteerden hetzelfde aantal eicellen in beide groepen, met een betere tolerantie voor de behandeling in de desogestrelgroep. Op dezelfde manier als voor luteale fase-stimulatieprotocollen, hebben exogene progestageen-exogene ovariële stimulatieprotocollen vergelijkbare neonatale uitkomsten, vergeleken met "standaard" protocollen, voor geboortegewicht, zwangerschapsduur en congenitale misvormingen.

Het gebruik van luteale fase- of folliculaire fasestimulatieprotocollen met progestagenen zou zich snel kunnen ontwikkelen in de context van eiceldonatie waarbij geen embryotransfer wordt uitgevoerd. Een enkele gepubliceerde studie rapporteert 13 MPA-geblokkeerde eiceldonor (PPO) cycli in vergelijking met donatiecycli tegen het protocol. Deze retrospectieve studie vond een significant verschil in het voordeel van het progestageen-primed ovariële stimulatie (PPOS) protocol voor het aantal gewonnen oöcyten. De duur van de ovariële stimulatie en het aantal benodigde eenheden gonadotropines waren niet verschillend van de ene groep tot de andere. Er werd geen LH-piek waargenomen in de PPOS-groep.

Deze PPOS-protocollen hebben veel voordelen voor deze vrouwen die hun eicellen willen doneren: verbeterde flexibiliteit (donors kunnen de datum van hun eicelafname kiezen, zonder cyclusbeperking), betere acceptatie met minder injecties en lagere kosten. Bovendien verbetert het gebruik van Corifollitropin Alpha (CTA) het comfort van de patiënt door het aantal injecties te verminderen (1 in plaats van 7), zonder de kwaliteit en het aantal eicellen te veranderen. Bovendien maken deze protocollen het starten van de ovulatie mogelijk door injectie van GnRH-agonisten, waardoor het risico op hyperstimulatiesyndroom drastisch wordt verminderd en wordt bijgedragen aan de veiligheid van donoren. Uit een in 2018 gepubliceerde retrospectieve studie (proof of concept studie) blijkt dat het gezamenlijk gebruik van een PPOS en CTA bevredigende resultaten geeft, terwijl het acceptabel is ("patiëntvriendelijk").

Om het comfort van de donor te verbeteren en het gebruik van progestageen-blokkerende ovariële stimulatieprotocollen te valideren, is dit protocol dat het gebruik van corifollitropine-alfa combineert met het blokkeren van de te vroeg gemedieerde progestageen-LH-piek een innovatieve en veelbelovende aanpak, zonder impact noch op de kwantiteit noch op de eicelkwaliteit.

Onze studie (proof of concept) heeft tot doel het gebruik van PPOS bij eiceldonatie te valideren en aan te tonen dat deze stimulatieprotocollen kunnen worden gestart ongeacht de fase van de menstruatiecyclus.

De aannames zijn:

- Het aantal gewonnen eicellen verschilt niet significant, ongeacht de startdatum van de behandeling tijdens de menstruatiecyclus.

Exogene progestageentherapie blokkeert effectief de LH-piek tijdens ovariële stimulatie.

- Het is mogelijk om het aantal injecties tijdens gecontroleerde ovariële stimulatie voor eiceldonoren en de kosten voor de samenleving aanzienlijk te verminderen, zonder de effectiviteit van ovariële stimulatie te verminderen.