Nowa stymulacja jajników z losowym początkiem, stosowanie protokołu progestyny ​​​​dla dawców oocytów (RANDOS)

Prokreacja wspomagana medycznie może pomóc niepłodnym pacjentom dzięki panelowi technik dostosowanych do różnych przyczyn niepłodności. W większości przypadków techniki te wykorzystują własne gamety pacjentów. Jednak pomimo postępu medycyny nadal nie jest możliwe zregenerowanie komórek gamet, które zniknęły z gonad. Szczególnie w przypadku kobiet z przedwczesną niewydolnością jajników jedyną realną opcją jest otrzymanie oocytów od zewnętrznego dawcy. We Francji do darowizny obowiązuje zasada nieodpłatności i anonimowości i nie zezwala się na żadną rekompensatę poza zwrotem poniesionych wydatków. Dawczyniami oocytów są kobiety-wolontariuszki, które zgadzają się na poddanie ciężkiej kuracji medycznej, aby pomóc innym kobietom, bez żadnego innego wynagrodzenia, jakim jest uznanie ich dawstwa. Ważne jest, aby kobiety te minimalizowały związane z tym ryzyko, upraszczały i minimalizowały zabiegi stymulacji jajników, które zazwyczaj polegają na zastrzykach, oraz oferowały maksymalną elastyczność bez obniżania jakości dawstwa.

Pojawienie się witryfikacji oocytów i zarodków otworzyło przed naukowcami zajmującymi się reprodukcją nowe możliwości poprawy praktyki i wyników prób zapłodnienia in vitro. Obecnie ustalono, że witryfikacja całych kohort oocytów nie pogarsza, a nawet może poprawić wyniki prób zapłodnienia in vitro. Ponadto obecnie jest jasne, że progesteron moduluje częstotliwość impulsów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) i może silnie hamować pulsacyjne wydzielanie GnRH i LH, a tym samym hamować szczyt LH wywołany zwiększonymi stężeniami GnRH i LH w osoczu. estradiol. A w kontekście dawstwa oocytów szkodliwy wpływ stymulacji jajników na receptywność endometrium nie ma wpływu: wzrost poziomu progesteronu podczas stymulacji nie stanowi problemu w tej grupie, która nie odniesie korzyści z transferu zarodka.

Początkowo protokoły stymulacji progesteronem wykonywano w fazie lutealnej w ramach pilnego zachowania płodności u chorych na raka. Pierwsze europejskie studium wykonalności zostało przeprowadzone i opublikowane w 2013 roku u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem. Chociaż wstępne ustalenia nie były optymistyczne, wiele publikacji z 2013 roku wykazało, że ta strategia lutealna jest skuteczna bez dodatku antagonisty GnRH, ale narzuca strategię zamrożenia wszystkiego. We wszystkich tych badaniach, niezależnie od tego, czy chodzi o schematy stymulacji fazy lutealnej, strategie 2 kolejnych stymulacji, w fazie folikularnej, a następnie lutealnej, czy protokół stymulacji losowego startu, wydaje się, że jakość oocytów nie ulega zmianie, przy identycznej implantacji i wskaźniki urodzeń w grupach kontrolnych (konwencjonalna stymulacja jajników). Stan zdrowia noworodków i wskaźniki wad rozwojowych są również identyczne jak w przypadku konwencjonalnych protokołów.

Chociaż poziomy endogennego progesteronu w fazie lutealnej wydają się być wystarczające do zablokowania wyrzutu LH, ostatnie publikacje wykazały również skuteczność egzogennego progesteronu, który może, bez uszczerbku dla kompetencji oocytu, zastąpić stosowanie agonisty lub antagonisty podczas fazy folikularnej. Zaletą jest podawanie doustne i redukcja potencjalnych kosztów, bez wtórnego wpływu na kompetencję oocytów.

Stosowano różne progestyny. Kuang i wsp. (2015) donoszą o pierwszym randomizowanym badaniu dotyczącym protokołu stymulacji jajników na bazie egzogennego progestagenu z użyciem octanu medroksyprogesteronu (MPA). W porównaniu ze standardowym krótkim protokołem, z witryfikacją zarodków w obu grupach, liczba dojrzałych oocytów i liczba zamrożonych zarodków, wskaźniki implantacji i ciąż po rozmrożonych transferach zarodków nie różniły się istotnie. Ta sama grupa opublikowała w latach 2015-2017 4 badania potwierdzające walidację mikronizowanego progesteronu jako skutecznej doustnej alternatywy dla leczenia agonistami GnRH w zapobieganiu przedwczesnemu wyrzutowi LH podczas kontrolowanej stymulacji jajników w celu docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika (IVF-ICSI). Niedawno ta sama grupa porównała dydrogesteron i mikronizowany progesteron z takimi samymi wynikami. Niedawno inny progestagen, dezogestrel, był stosowany oprócz koryfolitropiny alfa w programie dawstwa oocytów, w porównaniu z konwencjonalnym protokołem antagonistycznym. Autorzy stwierdzili taką samą liczbę oocytów w obu grupach, przy lepszej tolerancji leczenia w grupie otrzymującej dezogestrel. W taki sam sposób, jak w przypadku protokołów stymulacji fazy lutealnej, protokoły stymulacji jajników egzogenną progestyną mają podobne wyniki dla noworodków w porównaniu ze „standardowymi” protokołami pod względem masy urodzeniowej, wieku ciążowego i odsetka wad wrodzonych.

Stosowanie protokołów stymulacji fazy lutealnej lub fazy folikularnej progestagenami może szybko rozwinąć się w kontekście dawstwa oocytów, w którym nie wykonuje się transferu zarodków. Jedno opublikowane badanie donosi o 13 cyklach dawstwa oocytów zablokowanych przez MPA (PPO) w porównaniu z cyklami dawstwa sprzecznymi z protokołem. To retrospektywne badanie wykazało istotną różnicę na korzyść protokołu stymulacji jajników progestagenem (PPOS) pod względem liczby pobranych oocytów. Czas trwania stymulacji jajników, liczba potrzebnych jednostek gonadotropin nie różniły się w zależności od grupy. W grupie PPOS nie zaobserwowano piku LH.

Te protokoły PPOS mają wiele zalet dla tych kobiet, które chcą oddać swoje oocyty: większą elastyczność (dawczyni może wybrać datę pobrania oocytów, bez ograniczeń cyklu), lepszą akceptację przy mniejszej liczbie zastrzyków i niższy koszt. Ponadto zastosowanie Corifollitropin Alpha (CTA) poprawia komfort pacjentki poprzez zmniejszenie liczby iniekcji (1 zamiast 7), bez zmiany jakości i liczby oocytów. Ponadto protokoły te umożliwiają inicjację owulacji przez wstrzyknięcie agonistów GnRH, drastycznie zmniejszając ryzyko zespołu hiperstymulacji i przyczyniając się do bezpieczeństwa dawczyń. Badanie retrospektywne (badanie typu proof of concept) opublikowane w 2018 r. pokazuje, że łączne stosowanie PPOS i CTA daje zadowalające rezultaty, a jednocześnie jest akceptowalne („przyjazne pacjentowi”).

Aby poprawić komfort dawczyni i zweryfikować stosowanie protokołów stymulacji jajników blokujących progestagen, niniejszy protokół łączący stosowanie koryfolitropiny alfa i blokowanie piku LH progestagenu, w którym pośredniczy wcześniak, jest innowacyjnym i obiecującym podejściem, bez wpływu ani na ilość, ani na jakość oocytów.

Nasze badanie (proof of concept) ma na celu zweryfikowanie zastosowania PPOS w dawstwie oocytów i wykazanie, że te protokoły stymulacji można rozpocząć niezależnie od fazy cyklu miesiączkowego.

Założenia są następujące:

- Liczba pobranych oocytów nie różni się istotnie, niezależnie od daty rozpoczęcia leczenia w trakcie cyklu miesiączkowego.

Terapia egzogenną progestageną skutecznie blokuje wyrzut LH podczas stymulacji jajników.

- Możliwe jest znaczne zmniejszenie liczby iniekcji podczas kontrolowanej stymulacji jajników dla dawczyń oocytów i kosztów dla społeczeństwa, bez zmniejszania skuteczności stymulacji jajników.