Studie účinnosti a bezpečnosti luspaterceptu (ACE-536) pro léčbu anémie způsobené myelodysplastickým syndromem IPSS-R s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem (MDS) u japonských subjektů, které nevyžadují transfuzi červených krvinek

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt je ve věku ≥ 20 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
2. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

4. Subjekt má zdokumentovanou diagnózu MDS podle klasifikace WHO 2016, která splňuje IPSS-R klasifikaci onemocnění s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem, a:

   • < 5 % blastů v kostní dřeni

5. Subjekt má symptomatickou anémii s průměrnou koncentrací Hgb < 10,0 g/dl ze 2 měření (jedno provedené během 1 dne před W1D1 a druhé provedené 7 až 35 dnů před W1D1), která nevyžaduje transfuzi červených krvinek. Pokud existuje více než jedno měření v období 7 až 35 dnů před W1D1, použije se nejnovější hodnota.

6. Předmětem musí být TI, jak dokládají následující kritéria:

   • Žádná transfuze červených krvinek podána během 16 týdnů před W1D1 (kromě transfuzí kvůli ztrátě krve nebo infekci, ke kterým došlo mezi 16 a 8 týdny před W1D1)

7. Subjekt má skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
8. Ženy v plodném věku (FCBP), definované jako sexuálně zralá žena, která:

1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nebo amenorea z jiných zdravotních důvodů nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci v kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících), musí:

• Mít dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím před zahájením studijní terapie (pokud screeningový těhotenský test nebyl proveden do 72 hodin po W1D1). Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby.

Pokud jste sexuálně aktivní, souhlasíte s používáním vysoce účinné antikoncepce1 a budete schopni ji dodržovat bez přerušení, 5 týdnů před zahájením hodnoceného přípravku, během studijní terapie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 12 týdnů po přerušení studijní terapie.

• Pokud kojíte, souhlasíte s ukončením kojení před účastí ve studii a s pokračováním v kojení po ukončení léčby.

  9. Muži musí:

• Dodržujte skutečnou abstinenci2 (která musí být přezkoumána před každým podáním IP nebo měsíčně [např. v případě zpoždění dávky]) nebo souhlaste s používáním kondomu (latexového nebo nelatexového, ale není vyrobeno z přírodního [zvířecího ] membrána) během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení podávání a po dobu nejméně 12 týdnů po vysazení hodnoceného přípravku, i když podstoupila úspěšnou vazektomii.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. Subjekt s některou z následujících předchozích léčeb základního onemocnění:

   • Činidla modifikující onemocnění (např. imunomodulační léčivo [IMiD, jako je lenalidomid]) Kromě případů, kdy subjekt dostával ≤ 1 týden léčby látkou modifikující onemocnění ≥ 8 týdnů od W1D1, podle uvážení zkoušejícího.
   • Hypomethylační činidla Subjekty mohou být zapsány podle uvážení zkoušejícího, pokud subjekt dostal ne více než 2 injekce HMA. Poslední dávka musí být ≥ 8 týdnů od data W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) nebo sotatercept (ACE-011)
   • Alogenní a/nebo autologní transplantace hematopoetických buněk
2. Subjekt s myelodysplastickými syndromy/myeloproliferativními novotvary (MDS/MPN) podle klasifikace WHO 2016 (tj. chronická myelomonocytární leukémie (CMML), atypická chronická myeloidní leukémie (aCML), BCR-ABL12, juvenilní myelomonocytární leukémie), MDS/MP/JMML prstencové sideroblasty a trombocytóza (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN neklasifikovatelné.
3. Subjekt se sekundárním MDS, tj. MDS, o kterém je známo, že vznikl v důsledku chemického poškození nebo léčby chemoterapií a/nebo ozařováním pro jiná onemocnění.

4. Subjekt se známou klinicky významnou anémií způsobenou nedostatkem železa, vitaminu B12 nebo folátu nebo autoimunitní nebo dědičnou hemolytickou anémií nebo hypotyreózou nebo jakýmkoliv typem známého klinicky významného krvácení nebo sekvestrace. Subjekt s anémií vyvolanou léky (např. mykofenolát).

   • Nedostatek železa se stanoví pomocí sérového feritinu < 100 μg/l a dalších testů, pokud je to klinicky indikováno (např. vypočtená saturace transferinu [železo/celková vazebná kapacita pro železo ≤ 20 %] nebo barvení na železo aspirátem kostní dřeně).

5. Subjekt se známou anamnézou diagnózy AML

6. Subjekt, který během 8 týdnů před W1D1 dostává některou z následujících léčebných metod:

   • Protinádorové cytotoxické chemoterapeutické činidlo nebo léčba
   • ESA
   • Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), pokud nejsou podávány k léčbě febrilní neutropenie
   • Imunosupresivní terapie pro MDS
   • Systémové kortikosteroidy, s výjimkou subjektů na stabilní nebo klesající dávce po dobu ≥ 1 týdne před W1D1 pro jiné zdravotní stavy než MDS
   • Jiné RBC hematopoetické růstové faktory (např. Interleukin-3)
   • Androgeny, pokud se neléčí hypogonadismus
   • Hydroxymočovina
   • Orální retinoidy
   • Oxid arsenitý
   • Interferon a interleukiny
   • Zkoumaný lék nebo zařízení nebo schválená terapie pro experimentální použití (pokud 5násobek poločasu předchozího hodnoceného léčiva přesahuje 8 týdnů, pak by měla být doba vyloučení prodloužena až na 5násobek poločasu rozpadu hodnoceného léčiva)
7. Subjekt s nekontrolovanou hypertenzí, definovanou jako opakované zvýšení systolického krevního tlaku (SBP) ≥ 150 mmHg a/nebo diastolického krevního tlaku (DBP) ≥ 100 mmHg navzdory adekvátní léčbě, nebo s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

8. Subjekt s některou z následujících laboratorních abnormalit:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Počet krevních destiček < 30 000/μl (30 x 109/l) (Vyloučit subjekty, které mohou mít riziko krvácení bez ohledu na počet krevních destiček. To zahrnuje [mimo jiné] subjekty, které v současné době užívají aspirin nebo heparin bezprostředně po operaci nebo snadno způsobují krvácení, jako je krvácení z nosu nebo podkožní krvácení nebo předchozí epizoda velkého krvácení, kde příčina nebyla účinně léčena.)
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2
   • Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) nebo alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin ≥ 2,0 x ULN. Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze připsat aktivní destrukci prekurzoru červených krvinek v kostní dřeni (tj. neúčinné erytropoéze) nebo v přítomnosti známé anamnézy Gilbertova syndromu.

9. Subjekt s předchozí anamnézou malignit, jiných než MDS, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let. Jsou však povoleni jedinci s následující anamnézou/souběžnými stavy, pokud jsou považováni za kurativní:

   • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
   • Karcinom in situ děložního čípku
   • Karcinom prsu in situ
   • Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému nádoru, uzlin, metastázy [TNM])
10. Subjekt s velkým chirurgickým zákrokem během 8 týdnů před W1D1. Subjekty se musí zcela zotavit z jakékoli předchozí operace před W1D1
11. Subjekt s anamnézou cerebrovaskulární příhody (včetně ischemické, embolické a hemoragické cerebrovaskulární příhody), tranzitorní ischemické ataky, hluboké žilní trombózy (DVT; včetně proximální a distální), plicní nebo arteriální embolie, arteriální trombózy nebo jiné žilní trombózy během 6 měsíců před W1D1 Poznámka: předchozí povrchová tromboflebitida není vylučovacím kritériem.

12. Subjekt s následujícími srdečními stavy během 6 měsíců před W1D1:

    infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, akutní dekompenzované srdeční selhání nebo srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nekontrolovaná srdeční arytmie podle zjištění zkoušejícího. Subjekty se známou ejekční frakcí ˂35 %, potvrzenou lokálním echokardiogramem (ECHO) nebo multi-gated akvizicí (MUGA) provedeným během 6 měsíců před W1D1.

13. Subjekt s nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekcí (definovanou jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě).
14. Subjekt se známým virem lidské imunodeficience (HIV), známým důkazem aktivní infekční hepatitidy B a/nebo známým důkazem aktivní hepatitidy C.
15. Subjekt s anamnézou závažných alergických nebo anafylaktických reakcí nebo přecitlivělosti na rekombinantní proteiny nebo pomocné látky v luspaterceptu (viz aktuální IB).
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu, psychiatrické onemocnění nebo je považován za zranitelný podle místních předpisů (např. uvězněný nebo institucionalizovaný), což by mu bránilo v účasti ve studii.
18. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
19. Subjekt má jakýkoli stav nebo dostává souběžnou medikaci, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.