Un estudio de eficacia y seguridad de luspatercept (ACE-536) para el tratamiento de la anemia debida a síndromes mielodisplásicos (MDS) de riesgo muy bajo, bajo o intermedio IPSS-R en sujetos japoneses que no requieren transfusión de glóbulos rojos

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto tiene ≥ 20 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

4. El sujeto tiene un diagnóstico documentado de SMD según la clasificación de la OMS de 2016 que cumple con la clasificación IPSS-R de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y:

   • < 5 % de blastos en la médula ósea

5. El sujeto tiene anemia sintomática con una concentración media de Hgb < 10,0 g/dL a partir de 2 mediciones (una realizada dentro de 1 día antes de W1D1 y la otra realizada de 7 a 35 días antes de W1D1) que no requiere transfusión de glóbulos rojos. Si existe más de una medición en el período de 7 a 35 días antes de W1D1, se utilizará el valor más reciente.

6. El sujeto debe ser TI, según lo documentado por los siguientes criterios:

   • Ninguna transfusión de glóbulos rojos administrada dentro de las 16 semanas anteriores a W1D1 (excepto transfusiones debido a pérdida de sangre o infección que ocurrió entre 16 y 8 semanas antes de W1D1)

7. El sujeto tiene una puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
8. Mujeres en edad fértil (FCBP), definidas como una mujer sexualmente madura que:

1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral, o 2) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer o la amenorrea debida a otras razones médicas no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores), debe:

• Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio (a menos que la prueba de detección de embarazo se haya realizado dentro de las 72 horas posteriores a W1D1). Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio.

Si es sexualmente activo, acepte usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo altamente efectivo1 sin interrupción, 5 semanas antes de comenzar el producto en investigación, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas después de la interrupción de la terapia del estudio.

• Si está amamantando, acepte dejar de amamantar antes de la participación en el estudio y no reanudar la lactancia después de la interrupción del tratamiento.

  9. Los sujetos masculinos deben:

• Practique la verdadera abstinencia2 (que debe revisarse antes de cada administración de PI o mensualmente [p. ej., en caso de retrasos en la dosis]) o acepte usar un condón (de látex o sin látex, pero que no esté hecho de material natural [animal]). ] membrana) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas después de la interrupción del producto en investigación, incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. Sujeto con cualquiera de los siguientes tratamientos previos para la enfermedad subyacente:

   • Agentes modificadores de la enfermedad (p. ej., fármaco inmunomodulador [IMiD como lenalidomida]) Excepto si el sujeto recibió ≤ 1 semana de tratamiento con un agente modificador de la enfermedad ≥ 8 semanas desde W1D1, a criterio del investigador.
   • Agentes hipometilantes Los sujetos pueden inscribirse a discreción del investigador siempre que el sujeto no haya recibido más de 2 inyecciones de HMA. La última dosis debe ser ≥ 8 semanas desde la fecha de W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
   • Trasplante alogénico y/o autólogo de células hematopoyéticas
2. Sujetos con síndromes mielodisplásicos/neoplasias mieloproliferativas (MDS/MPN) según la clasificación de la OMS de 2016 (es decir, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (aCML), BCR-ABL12, leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), MDS/MPN con sideroblastos en anillo y trombocitosis (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN inclasificable.
3. Sujeto con SMD secundario, es decir, SMD que se sabe que ha surgido como resultado de una lesión química o tratamiento con quimioterapia y/o radiación para otras enfermedades.

4. Sujeto con anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o hipotiroidismo, o cualquier tipo de sangrado o secuestro clínicamente significativo conocido. Sujeto con anemia inducida por fármacos (p. ej., micofenolato).

   • La deficiencia de hierro se determinará mediante ferritina sérica < 100 μg/L y pruebas adicionales si están clínicamente indicadas (p. ej., saturación de transferrina calculada [hierro/capacidad total de unión de hierro ≤ 20 %] o tinción de aspirado de médula ósea para hierro).

5. Sujeto con antecedentes conocidos de diagnóstico de LMA

6. Sujeto que recibe cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de las 8 semanas anteriores a W1D1:

   • Agente o tratamiento quimioterapéutico citotóxico contra el cáncer
   • ESA
   • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), a menos que se administre para el tratamiento de la neutropenia febril
   • Terapia inmunosupresora para SMD
   • Corticosteroide sistémico, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante ≥ 1 semana antes de W1D1 para afecciones médicas distintas de SMD
   • Otros factores de crecimiento hematopoyético de glóbulos rojos (p. ej., interleucina-3)
   • Andrógenos, a menos que sea para tratar el hipogonadismo
   • Hidroxiurea
   • retinoides orales
   • trióxido de arsénico
   • Interferón e interleucinas
   • Medicamento o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación (si 5 veces la vida media del fármaco en investigación anterior excede las 8 semanas, entonces el tiempo de exclusión debe extenderse hasta 5 veces la vida media del fármaco en investigación)
7. Sujeto con hipertensión no controlada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial sistólica (PAS) de ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento adecuado, o con antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

8. Sujeto con cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Recuento de plaquetas < 30 000/μL (30 x 109/L) (Excluir sujetos que puedan tener riesgo de hemorragia independientemente del recuento de plaquetas. Esto incluye [pero no se limita a] sujetos que actualmente usan aspirina o heparina, inmediatamente después de la cirugía, o que causan sangrado fácilmente, como sangrado nasal o sangrado subcutáneo, o un episodio previo de sangrado mayor donde la causa no se trató de manera efectiva).
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 40 ml/min/1,73 m2
   • Aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN. Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) o en presencia de antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert.

9. Sujeto con antecedentes de neoplasias malignas distintas de MDS, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes si se consideran tratados curativamente:

   • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
   • Carcinoma in situ del cuello uterino
   • Carcinoma in situ de mama
   • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios linfáticos y metástasis [TNM])
10. Sujeto con cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a W1D1. Los sujetos deben haberse recuperado por completo de cualquier cirugía previa antes de W1D1
11. Sujeto con antecedentes de accidente cerebrovascular (incluyendo accidente cerebrovascular isquémico, embólico y hemorrágico), ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda (TVP; incluyendo proximal y distal), embolia pulmonar o arterial, trombosis arterial u otra trombosis venosa dentro de los 6 meses anteriores a W1D1 Nota: la tromboflebitis superficial previa no es un criterio de exclusión.

12. Sujeto con las siguientes afecciones cardíacas dentro de los 6 meses anteriores a W1D1:

    infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca aguda descompensada o insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca no controlada según lo determine el investigador. Sujetos con una fracción de eyección conocida <35 %, confirmada por un ecocardiograma local (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada dentro de los 6 meses anteriores a W1D1.

13. Sujeto con infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento).
14. Sujeto con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, evidencia conocida de hepatitis B infecciosa activa y/o evidencia conocida de hepatitis C activa.
15. Sujeto con antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en luspatercept (ver IB actual).
16. Hembras gestantes o lactantes.
17. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anormalidad de laboratorio, enfermedad psiquiátrica o se considera vulnerable según las normas locales (p. ej., encarcelado o institucionalizado) que impediría que el sujeto participara en el estudio.
18. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
19. El sujeto tiene alguna afección o recibe medicación concomitante que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.