Uno studio di efficacia e sicurezza di Luspatercept (ACE-536) per il trattamento dell'anemia dovuta a sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio molto basso, basso o intermedio IPSS-R in soggetti giapponesi che non richiedono trasfusioni di globuli rossi

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto ha ≥ 20 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

4. Il soggetto ha una diagnosi documentata di MDS secondo la classificazione dell'OMS 2016 che soddisfa la classificazione IPSS-R di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio e:

   • < 5% di blasti nel midollo osseo

5. Il soggetto ha anemia sintomatica con concentrazione media di Hgb < 10,0 g/dL da 2 misurazioni (una eseguita entro 1 giorno prima di W1D1 e l'altra eseguita da 7 a 35 giorni prima di W1D1) che non richiede trasfusione di globuli rossi. Se esiste più di una misurazione nel periodo da 7 a 35 giorni prima di W1D1, verrà utilizzato il valore più recente.

6. Il soggetto deve essere TI, come documentato dai seguenti criteri:

   • Nessuna trasfusione di globuli rossi somministrata entro 16 settimane prima di W1D1 (ad eccezione delle trasfusioni dovute a perdita di sangue o infezione verificatesi tra 16 e 8 settimane prima di W1D1)

7. Il soggetto ha un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
8. Donne potenzialmente fertili (FCBP), definite come una donna sessualmente matura che:

1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 2) non è stata in postmenopausa naturale (l'amenorrea in seguito a terapia antitumorale o l'amenorrea dovuta ad altri motivi medici non esclude la possibilità di essere fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto le mestruazioni a in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi), deve:

• Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio (a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 72 ore da W1D1). Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio.

Se sessualmente attivo, accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace1 senza interruzione, 5 settimane prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante la terapia in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 12 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio.

• In caso di allattamento, accettare di interrompere l'allattamento al seno prima della partecipazione allo studio e di non riprendere l'allattamento al seno dopo l'interruzione del trattamento.

  9. I soggetti di sesso maschile devono:

• Praticare una vera astinenza2 (che deve essere riesaminata prima di ogni somministrazione IP o su base mensile [ad es. ] membrana) durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 settimane dopo l'interruzione del prodotto sperimentale, anche se è stato sottoposto con successo a vasectomia.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Soggetto con uno qualsiasi dei seguenti trattamenti precedenti per la malattia di base:

   • Agenti modificanti la malattia (p. es., farmaci immunomodulatori [IMiD come lenalidomide]) Tranne se il soggetto ha ricevuto ≤ 1 settimana di trattamento con un agente modificante la malattia ≥ 8 settimane da W1D1, a discrezione dello sperimentatore.
   • Agenti ipometilanti I soggetti possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore, a condizione che il soggetto abbia ricevuto non più di 2 iniezioni di HMA. L'ultima dose deve essere ≥ 8 settimane dalla data di W1D1.
   • Luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
   • Trapianto allogenico e/o autologo di cellule emopoietiche
2. Soggetto con sindromi mielodisplastiche/neoplasie mieloproliferative (MDS/MPN) secondo la classificazione dell'OMS 2016 (ad esempio, leucemia mielomonocitica cronica (CMML), leucemia mieloide cronica atipica (aCML), BCR-ABL12, leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), MDS/MPN con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPNRS-T), MDS/MPN non classificabili.
3. Soggetto con MDS secondaria, vale a dire MDS che si sa essere insorta a seguito di lesioni chimiche o trattamento con chemioterapia e/o radiazioni per altre malattie.

4. Soggetti con anemia nota clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o ipotiroidismo, o qualsiasi tipo di sanguinamento o sequestro clinicamente significativo noto. Soggetto con anemia indotta da farmaci (es. micofenolato).

   • Carenza di ferro da determinare mediante ferritina sierica < 100 μg/L e ulteriori test se clinicamente indicati (ad es., saturazione calcolata della transferrina [ferro/capacità di legame totale del ferro ≤ 20%] o colorazione del ferro con aspirato di midollo osseo).

5. Soggetto con anamnesi nota di diagnosi di AML

6. Soggetto che riceve uno dei seguenti trattamenti entro 8 settimane prima di W1D1:

   • Agente o trattamento chemioterapico citotossico antitumorale
   • ESA
   • Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), a meno che non sia somministrato per il trattamento della neutropenia febbrile
   • Terapia immunosoppressiva per MDS
   • Corticosteroidi sistemici, ad eccezione dei soggetti con dose stabile o decrescente per ≥ 1 settimana prima di W1D1 per condizioni mediche diverse da MDS
   • Altri fattori di crescita emopoietici dei globuli rossi (p. es., interleuchina-3)
   • Androgeni, a meno che non si tratti di ipogonadismo
   • Idrossiurea
   • Retinoidi orali
   • Triossido di arsenico
   • Interferone e interleuchine
   • Farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale (se 5 volte l'emivita del precedente farmaco sperimentale supera le 8 settimane, il tempo di esclusione deve essere esteso fino a 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale)
7. Soggetti con ipertensione non controllata, definita come aumenti ripetuti della pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 150 mmHg e/o della pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg nonostante un trattamento adeguato, o con una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

8. Soggetto con una delle seguenti anomalie di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/μL (0,5 x 109/L)
   • Conta piastrinica < 30.000/μL (30 x 109/L) (escludere i soggetti che potrebbero essere a rischio di sanguinamento indipendentemente dalla conta piastrinica. Ciò include [ma non è limitato a] soggetti che attualmente utilizzano aspirina o eparina, immediatamente dopo l'intervento chirurgico, o che causa facilmente sanguinamento come sanguinamento nasale o sanguinamento sottocutaneo o precedente episodio di sanguinamento maggiore in cui la causa non è stata trattata efficacemente.)
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 40 mL/min/1,73 m2
   • Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi glutammica ossalacetica sierica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≥ 2,0 x ULN. Livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi all'interno del midollo osseo (ossia, eritropoiesi inefficace) o in presenza di una storia nota di sindrome di Gilbert.

9. - Soggetto con precedente storia di tumori maligni, diversi da MDS, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni. Tuttavia, i soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti sono ammessi se considerati trattati curativamente:

   • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
   • Carcinoma in situ della cervice
   • Carcinoma in situ della mammella
   • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, linfonodi, metastasi [TNM])
10. Soggetto con intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima di W1D1. I soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima di W1D1
11. Soggetto con anamnesi di accidente cerebrovascolare (compreso accidente cerebrovascolare ischemico, embolico ed emorragico), attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda (TVP; comprese prossimale e distale), embolia polmonare o arteriosa, trombosi arteriosa o altra trombosi venosa nei 6 mesi precedenti W1D1 Nota: precedente tromboflebite superficiale non è un criterio di esclusione.

12. Soggetto con le seguenti condizioni cardiache entro 6 mesi prima di W1D1:

    infarto del miocardio, angina incontrollata, insufficienza cardiaca scompensata acuta o insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o aritmia cardiaca incontrollata come determinato dallo sperimentatore. Soggetti con una frazione di eiezione nota ˂35%, confermata da un ecocardiogramma locale (ECHO) o da una scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) eseguita entro 6 mesi prima di W1D1.

13. Soggetto con infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento).
14. Soggetto con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, evidenza nota di epatite B infettiva attiva e/o evidenza nota di epatite C attiva.
15. Soggetto con anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti in luspatercept (vedere IB attuale).
16. Donne incinte o che allattano.
17. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, malattia psichiatrica o è considerato vulnerabile dalle normative locali (ad esempio, imprigionato o istituzionalizzato) che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
18. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
19. - Il soggetto ha qualsiasi condizione o riceve farmaci concomitanti che confondono la capacità di interpretare i dati dello studio.